導(dǎo)語(yǔ)：如何才能寫(xiě)好一篇遺傳學(xué)研究，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

遺傳學(xué)是一門(mén)年輕的學(xué)科又是一門(mén)發(fā)展十分迅速的學(xué)科，是以基因?yàn)橹行?a href="http://www.yuanjingfilm.com/haowen/231687.html" target="_blank">研究生物的遺傳、變異和進(jìn)化規(guī)律的科學(xué)，是生命科學(xué)研究領(lǐng)域內(nèi)十分活躍的帶頭學(xué)科。

目前，它的分支幾乎已經(jīng)擴(kuò)展到了生物學(xué)的每一個(gè)領(lǐng)域，成為生物科學(xué)的中心了。遺傳學(xué)是生物科學(xué)的核心，這提供了一個(gè)框架，使生命的多樣性及其過(guò)程在其中被理解為一個(gè)理性的統(tǒng)一體。其研究方向具有綜合性、交叉性、前沿性和適應(yīng)性，我國(guó)科研和經(jīng)濟(jì)建設(shè)對(duì)遺傳學(xué)專業(yè)人才的要求越來(lái)越大。主要到高等醫(yī)學(xué)院校和醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)等部門(mén)從事遺傳學(xué)相關(guān)學(xué)科的教學(xué)、科學(xué)研究及其與臨床相結(jié)合的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究工作。

就業(yè)方向：

篇2

關(guān)鍵詞：生物教學(xué)；遺傳學(xué)；教學(xué)法

遺傳學(xué)是一門(mén)探究生物遺傳和變異規(guī)律的學(xué)科，是高等師范院校生命科學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)學(xué)科之一[1]。隨著生命科學(xué)研究領(lǐng)域不斷深入，遺傳學(xué)的教學(xué)內(nèi)容也在不斷更新，知識(shí)點(diǎn)難度加大，信息量顯著增加，這些使得學(xué)生在學(xué)習(xí)該門(mén)課程時(shí)，困難也成倍增加[2-4]，如何解決這一問(wèn)題是遺傳學(xué)教學(xué)工作者當(dāng)前研究的重要課題[5-8]。

1閱讀專業(yè)論文，鞏固課本知識(shí)

隨著遺傳學(xué)學(xué)科迅猛發(fā)展，遺傳學(xué)領(lǐng)域的新研究、新技術(shù)和新成果層出不窮。為了更好地了解本學(xué)科最前沿的研究方法、操作技術(shù)和試驗(yàn)成果，這就需要學(xué)生在學(xué)習(xí)課本知識(shí)之余，廣泛查閱本學(xué)科最新研究報(bào)告和學(xué)術(shù)論文。論文的形式可以多種多樣，或是較長(zhǎng)篇幅的學(xué)術(shù)論文，或是短小精悍的科學(xué)簡(jiǎn)報(bào)?？梢赃x擇本學(xué)科相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)具有影響力的學(xué)術(shù)期刊論文。學(xué)生文獻(xiàn)閱讀環(huán)節(jié)可以與理論課堂教學(xué)過(guò)程穿行，即每講完一個(gè)完整的專題之后開(kāi)展相關(guān)文獻(xiàn)閱讀課。如在講授完“基因工程和基因組學(xué)”這一章時(shí)，可以開(kāi)展一系列關(guān)于重組DNA分子的構(gòu)建、功能基因的定位與克隆、基因組測(cè)序等文獻(xiàn)的閱讀。通過(guò)閱讀學(xué)術(shù)論文，學(xué)生不但能夠更加深刻地理解書(shū)本上的理論知識(shí)、專業(yè)術(shù)語(yǔ)和最新研究成果，而且對(duì)雙語(yǔ)的訓(xùn)練也有很好的作用。還可以幫助學(xué)生了解課題的開(kāi)展流程和模式，以便后期更好地完成畢業(yè)設(shè)計(jì)。在文獻(xiàn)閱讀所有課程結(jié)束后，教師必須開(kāi)展調(diào)查問(wèn)卷，其主要目的是掌握學(xué)生在文獻(xiàn)閱讀環(huán)節(jié)中遇到的困難是什么、怎么解決的、有何收獲等，以及對(duì)文獻(xiàn)閱讀環(huán)節(jié)的意見(jiàn)和建議，以便教師總結(jié)教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，達(dá)到教學(xué)相長(zhǎng)的最終目標(biāo)。

2借助科教視頻，培養(yǎng)學(xué)習(xí)興趣

多媒體教學(xué)一般主要以PPT形式授課，其最大的優(yōu)點(diǎn)是信息量大，枯燥的知識(shí)點(diǎn)可以以各種生動(dòng)形象的圖片形式呈現(xiàn)出來(lái)，便于教師講解和學(xué)生理解，有利于提高教學(xué)質(zhì)量，受到高校教師和大學(xué)生的普遍認(rèn)可。然而，這僅僅是多媒體教學(xué)的一種形式。另外還有一種更為生動(dòng)的教學(xué)方式——視頻教學(xué)，這是一種更為靈活的授課方式。視頻教學(xué)具有趣味性、藝術(shù)性和知識(shí)性，能夠較為生動(dòng)地向?qū)W生傳遞知識(shí)信息和開(kāi)發(fā)學(xué)生創(chuàng)新思維?？平桃曨l不但能夠?qū)⑸驳臅?shū)本知識(shí)變得有趣、活潑，而且可以將語(yǔ)言文字無(wú)法表達(dá)的原理、規(guī)律和微觀抽象的知識(shí)等非常形象地展示在學(xué)生面前。如“細(xì)胞減數(shù)分裂”、“蛋白質(zhì)翻譯”、“人類基因組計(jì)劃”等章節(jié)，利用視頻資料，可以將該過(guò)程非常生動(dòng)、有趣地展示出來(lái)。短短的幾分鐘視頻能夠超過(guò)教師的千言萬(wàn)語(yǔ)。相比于豐富的科教視頻資料的理工科類課程教學(xué)中由于視頻素材匱乏，且單一，利用科教片輔助教學(xué)的研究也比較少。目前，科普視頻主要有英國(guó)廣播公司和美國(guó)探索頻道拍攝的大量生物領(lǐng)域紀(jì)錄片，還有一些網(wǎng)絡(luò)上簡(jiǎn)短的視頻資料。這一課題還需進(jìn)一步挖掘。

3鼓勵(lì)學(xué)生備課，鍛煉綜合能力

遺傳學(xué)教學(xué)內(nèi)容豐富，知識(shí)點(diǎn)有難有易，如“染色體變異”、“基因表達(dá)與調(diào)控”、“數(shù)量性狀遺傳”等章節(jié)是教學(xué)難點(diǎn)，需要教師精講。也有部分章節(jié)教學(xué)內(nèi)容較簡(jiǎn)單，容易掌握，如“孟德?tīng)柾愣闺s交試驗(yàn)”，即“分離規(guī)律”和“獨(dú)立分配規(guī)律”，該章節(jié)為經(jīng)典遺傳學(xué)內(nèi)容，也是遺傳學(xué)課程的教學(xué)重點(diǎn)，但并不是教學(xué)難點(diǎn)，可以嘗試讓學(xué)生來(lái)備課并講解這部分內(nèi)容。教師可以先給同學(xué)列好提綱，布置學(xué)生按照提綱準(zhǔn)備課件內(nèi)容。學(xué)生上完課后，老師再進(jìn)行講解和點(diǎn)評(píng)，包括對(duì)學(xué)生課件的連貫性、外延知識(shí)的拓展，甚至是教態(tài)（師范生課堂教學(xué)是培養(yǎng)方案中重要環(huán)節(jié)）等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。教師點(diǎn)評(píng)時(shí)，要注意保護(hù)學(xué)生的積極性，以表?yè)P(yáng)為主。若有些知識(shí)點(diǎn)學(xué)生沒(méi)有講解清楚，教師可以補(bǔ)充講解。這種教學(xué)模式不但可以讓學(xué)生吃透課本，掌握學(xué)習(xí)重點(diǎn)，還能充分鍛煉學(xué)生總結(jié)歸納、語(yǔ)言表達(dá)及臨場(chǎng)發(fā)揮和應(yīng)變能力。

4自主選擇實(shí)驗(yàn)，注重學(xué)生實(shí)踐

遺傳學(xué)不但是一門(mén)理論邏輯性很強(qiáng)的學(xué)科，還是一門(mén)實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科。新的高等教育發(fā)展規(guī)劃綱要指出，高校不但要培養(yǎng)出具有知識(shí)性、學(xué)歷型這種單一人才，還要培養(yǎng)出具有創(chuàng)造性和應(yīng)用型的綜合素質(zhì)人才。而理科實(shí)踐課程動(dòng)手能力的培養(yǎng)是綜合型人才不可或缺的環(huán)節(jié)。如何讓學(xué)生在掌握理論知識(shí)的同時(shí)，又培養(yǎng)其實(shí)際操作和動(dòng)手能力，是擺在遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)工作者面前的重要課題。目前，大部分高校已經(jīng)完成對(duì)實(shí)驗(yàn)課程進(jìn)行的模塊型改革，即實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容包括基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)、綜合性實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)3個(gè)模塊。實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目往往是老師限定的，不論學(xué)生是否感興趣。有的教師甚至把實(shí)驗(yàn)材料都準(zhǔn)備齊全，學(xué)生只要進(jìn)行簡(jiǎn)單的觀察和記錄數(shù)據(jù)即可。這種實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式，沒(méi)有挑戰(zhàn)性，全班只設(shè)定一個(gè)實(shí)驗(yàn)課題，往往造成學(xué)生的實(shí)驗(yàn)報(bào)告都是抄襲的，達(dá)不到既定的教學(xué)目標(biāo)。自主選擇，就是讓學(xué)生在大綱范圍內(nèi)，自行分組，自選課題，如基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)中，學(xué)生可以選擇自己感興趣的課題，“植物有絲分裂觀察”或“減數(shù)分裂”或植物花粉母細(xì)胞染色體制片技術(shù)或果蠅的觀察、性別鑒定與培養(yǎng)方法等多項(xiàng)課題，不同的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可以根據(jù)完成的難易程度設(shè)置不同的學(xué)分，學(xué)生只需完成教師規(guī)定的實(shí)驗(yàn)學(xué)分即可。學(xué)生或選擇一項(xiàng)或選擇兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)課題進(jìn)行，教師不必幫助學(xué)生設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，但要輔助學(xué)生完成實(shí)驗(yàn)材料和藥品的收集。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程只有學(xué)生參與，教師只從旁協(xié)助。綜合性實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)也同樣設(shè)計(jì)。這種創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式，遵從以人為本、以生為本，不但可以激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)積極性，還能讓學(xué)習(xí)變被動(dòng)為主動(dòng)，將課本知識(shí)直觀地應(yīng)用于實(shí)踐，提高創(chuàng)新能力。

5結(jié)束語(yǔ)

遺傳學(xué)是生命科學(xué)本科專業(yè)必修課程，因教學(xué)內(nèi)容冗繁，教學(xué)課時(shí)有限，導(dǎo)致學(xué)生學(xué)習(xí)過(guò)程中困難重重。我們?cè)趥鹘y(tǒng)教學(xué)模式的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代教學(xué)手段和教學(xué)方法，借助閱讀文獻(xiàn)、多媒體教學(xué)、科教片、視頻資料、自主選題等形式，形成了一套較為完善的遺傳學(xué)課程教學(xué)模式，效果顯著，亦可應(yīng)用于生命科學(xué)其他課程的教學(xué)。該方法對(duì)于培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)、提高學(xué)習(xí)效果、鍛煉綜合能力具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]孫智杰，李勤，鄧玉林.構(gòu)建生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)體系與創(chuàng)新人才培養(yǎng)[J].高效生物學(xué)教學(xué)研究，2012,2(1):43-46.

[2]楊宏羽.淺析生物遺傳學(xué)教學(xué)改革的“教”與“學(xué)”[J].湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào),2014,34(4):93-94.

[3]肖建富,石春海.激發(fā)學(xué)生對(duì)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)興趣的教學(xué)方法探索[J].遺傳，2014,36(2):181-187.

[4]何風(fēng)華，黎杰強(qiáng)，朱碧巖，等.“三自”教學(xué)模式提高遺傳學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)的教學(xué)效果[J].遺傳，2015,37(4):396-401.

[5]吳娟.PBL模式在遺傳學(xué)教學(xué)改革中的應(yīng)用[J].吉林省教育學(xué)院學(xué)報(bào)，2012,28(1):117-118.

[6]HUANGJM,LINZQ,CHENDS.Electrochemicallysupporteddeoxygenationofepoxidesintoalkenesinaqueoussolution[J].OrganicLetters,2012,14(1):22-25.

[7]汪琛穎.基于問(wèn)題的學(xué)習(xí)策略在遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用-以16srRNA基因探討葉綠體的起源為例[J].生物學(xué)通報(bào)，2015,50(9):40-43.

篇3

一般意義上的遺傳學(xué)指基于DNA序列改變導(dǎo)致基因表達(dá)水平的變化,如基因突變、基因雜合丟失和微星不穩(wěn)定等,表觀遺傳學(xué)指非DNA序列改變,是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其它可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變。表觀遺傳學(xué)研究主要包括染色體重塑、組蛋白修飾,DNA甲基化,非編碼RNA調(diào)控等。

真核細(xì)胞的特征是有細(xì)胞核,細(xì)胞核包含了真核生物幾乎所有的遺傳物質(zhì)。真核生物基因組DNA儲(chǔ)存在細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)中,核小體( nucleosome) 是構(gòu)成真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)單位。各核小體串聯(lián)而成染色質(zhì)纖維,核小體DNA長(zhǎng)度約為165個(gè)堿基對(duì),其中纏結(jié)在組蛋白八聚體周圍的核心DNA( core DNA) 約1. 65圈,約合147個(gè)堿基對(duì),而相鄰的核小體之間的自由區(qū)域( linber DNA) 為20 - 50個(gè)堿基的長(zhǎng)度,也就是基因組的75% ~ 90% 被核小體所占據(jù)。組蛋白八聚體由H2A、H2B、H3和H4各2個(gè)拷貝組成,每個(gè)核心組蛋白都有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域: 組蛋白的球形折疊區(qū)和氨基末端結(jié)構(gòu)像一條尾巴( tail) 位于核小體的球形結(jié)構(gòu)以外,可同其它調(diào)節(jié)蛋白和DNA發(fā)生相互作用,染色體的高級(jí)結(jié)構(gòu)和基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控都與組蛋白密切相關(guān)。核小體組蛋白的尾巴可以發(fā)揮信號(hào)位點(diǎn)的作用。

上面已談到表觀遺傳學(xué)是指非DNA序列改變,而是改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致基因表達(dá)水平的變化。那么,染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變?nèi)绾螌?dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平改變的呢?

其一,在細(xì)胞里,DNA-染色質(zhì)的形式存在,核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位,75% ~ 90% 的基因組存在其中,核心組蛋白的尾巴的各種位點(diǎn)通過(guò)多種轉(zhuǎn)移酶的作用,發(fā)生共價(jià)修飾,組蛋白通過(guò)電荷相互作用( 組蛋白尾巴帶正電荷,DNA帶負(fù)電荷) 如組蛋白乙酰化修飾可以通過(guò)電荷中和方式削弱組蛋白-DNA或核小體 - 核小體的相互作用,或引起構(gòu)象的變化,破壞核小體結(jié)構(gòu),使DNA接近轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu),激活轉(zhuǎn)錄。

其二,為保證染色質(zhì)的DNA與蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)結(jié)合,細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了一系列特定的染色體重塑復(fù)合物,也稱重塑子,它們利用水解ATP的能量通過(guò)滑動(dòng)、重建、移除核小體等方式改變組蛋白與DNA結(jié)合狀態(tài),使蛋白質(zhì)易于接近目標(biāo)DNA。依據(jù)重塑子包含的ATP酶中催化亞基結(jié)構(gòu)域的不同,把重塑子分為SWI/SNF、ISWI、CHD、IN080四大家族。組蛋白修飾后如乙?；慕M蛋白可以募集轉(zhuǎn)錄復(fù)合物進(jìn)入到一個(gè)基因位點(diǎn),影響轉(zhuǎn)錄。

2 認(rèn)知過(guò)程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

通過(guò)新信息或經(jīng)驗(yàn)獲得的記憶可保持?jǐn)?shù)月、數(shù)年,甚至終生,而長(zhǎng)時(shí)間保持存活的蛋白質(zhì)或mRNA的半衰期只有24 h,顯然,二者之間存在很大的矛盾,那么記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)到底是什么? 1984年,Crick提出了一個(gè)假設(shè),即記憶編碼在染色體的DNA上,雖然當(dāng)時(shí)他并不是十分確信,但現(xiàn)已澄清,染色體是信息的攜帶者,而且可以代代傳下去,染色體結(jié)構(gòu)或化學(xué)上的改變與認(rèn)知功能的關(guān)系可作如下的理解: 表觀遺傳學(xué)的改變是對(duì)來(lái)到大腦的信息、應(yīng)激和神經(jīng)元活性改變做出結(jié)構(gòu)上的適應(yīng),最終將信息帶至并激活特異性基因表達(dá)程序。目前研究證明,在腦的一些區(qū)域發(fā)生的表觀遺傳學(xué)改變?nèi)缃M蛋白的乙?；?、甲基化、磷酸化可以穩(wěn)定地改變動(dòng)物的行為,包括學(xué)習(xí)、記憶、抑郁、藥物依賴、突觸可塑性等等,為長(zhǎng)記憶的形成、鞏固和突觸可塑性的形成、維持提供解釋[5,6,7,8]。

閱讀近十幾年發(fā)表的有關(guān)表觀遺傳學(xué)文章后,解決了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)知過(guò)程中令人費(fèi)解的一些問(wèn)題,本文著重介紹在腦的不同區(qū)域( 主要是海馬和腦皮層) 組蛋白修飾和DNA甲基化在認(rèn)知過(guò)程中的作用及其可能的機(jī)制。

2. 1組蛋白乙酰化[9,10,11]一系列表觀遺傳學(xué)改變都能影響記憶過(guò)程,其中組蛋白乙?；?具有明確、顯著地促進(jìn)記憶的形成和鞏固。組 蛋白乙酰 化是通過(guò) 組蛋白乙 ?；? HATs) 催化完成的。HATs將帶正電荷的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白N末端尾區(qū)內(nèi)賴氨酸側(cè)鏈的-氨基。組蛋白乙?；副环殖?個(gè)主要家族: GNAT超家族,MYST家族和P300 /CBP家族。將乙?；鶑慕M蛋白移走,由組蛋白去乙?；? HDACs) 催化完成,HDACs被分成4類: Ⅰ類,鋅依賴型HDACs,Ⅱ類和Ⅳ類HDACs,Ⅲ類NAD依賴性HDACs。在哺乳動(dòng)物中,海馬在記憶形成中起重要作用。許多學(xué)者以海馬區(qū)域作為研究對(duì)象,研究了組蛋白乙酰化對(duì)條件性恐懼中的背景記憶( contextual memory) 和空間記憶的影響。研究證明組蛋白乙?；蛞种艸DACs活性都能增強(qiáng)條件性恐懼中的背景記憶和Morris水迷宮中的空間記憶以及增加突觸可塑性( synaptic plasticity) 。應(yīng)當(dāng)指出的是,腦中組蛋白乙?；皇仟?dú)立于其它組蛋白修飾而存在,而是在組蛋白乙酰化的同時(shí),也往往存在組蛋白磷酸化、甲基化。組蛋白乙?；魅趿私M蛋白與DNA之間的靜電親和力,從而促進(jìn)染色體結(jié)構(gòu)接近轉(zhuǎn)錄基因機(jī)構(gòu),引起基因持續(xù)性改變,增加神經(jīng)元活動(dòng),乙?；?飾后的組 蛋白也可 以募集其 它相關(guān)因子[10,11,12,13],如轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,進(jìn)入到基因位點(diǎn),影響轉(zhuǎn)錄。

2. 2 組蛋白乙?；恼{(diào)節(jié)機(jī)制[14,15,16]

2. 2. 1神經(jīng)元活性與組蛋白乙酰化組蛋白乙?；捎稍S多類型的神經(jīng)元活性所調(diào)節(jié),例如,KCl介導(dǎo)的神經(jīng)元去極化引起海馬培養(yǎng)中的核心組蛋白H2B乙?；脑黾?再如,特異性受體激動(dòng)劑可興奮多巴胺能、乙酰膽堿能、谷氨酸能途徑,增加小鼠海馬H3K14和H3S10的乙?；?在所有這些情況下,組蛋白乙酰化都伴有細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶ERK( MAPK家族中的一員) 的激活,直接激活MAPK-ERK信號(hào)途徑可增加組蛋白乙?；?而MAPK-ERK抑制劑則可阻斷組蛋白乙?；痆16,17,18],這些研究表明,神經(jīng)元活性引起組蛋白乙酰化是通過(guò)MAPK依賴性途徑的激活,而且也可能是通過(guò)H3S10磷酸化之間的對(duì)話。后者常與在蛋白乙酰化同時(shí)存在,從染色體脫離的HPAC2引起的神經(jīng)活性,也能改變組蛋白的乙?；?用BDNF刺激皮層神經(jīng)元,能引起HDAC2在胞嘧啶262和274位的硝基化及隨后組蛋白的高乙?；半S后組蛋白的乙酰化,并伴有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子依賴性基因表達(dá)的增強(qiáng)。已知MECP2可增加BDNF的表達(dá),但被HDAC2負(fù)面調(diào)節(jié)。因此,神經(jīng)活性參與了以HDAC2和BDNF為中心的正性反饋,該系統(tǒng)導(dǎo)致組蛋白乙酰化和基因自身的持續(xù)表達(dá)。

2. 2. 2突觸可塑性與組蛋白乙酰化長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性涉及突觸維持和交流有關(guān)基因表達(dá)的改變,已有充分材料證明,組蛋白乙?；龠M(jìn)這一改變,例如在海兔( Aplysia) 組蛋白乙?；苷T導(dǎo)長(zhǎng)期易化 ( LTF) 并伴有CREB結(jié)合蛋白CBP的增加[19],類似的改變也在突觸素( synapsin) 的啟動(dòng)子區(qū)域觀察到,突觸素與LTF和LTD均有關(guān)。不過(guò),伴有CREB乙酰化的減少,正常情況下,誘導(dǎo)LTF需施加強(qiáng)電刺激,但如果提前給予RNA干擾( RNAi) ,弱的電刺激也能誘導(dǎo)LTF。這一發(fā)現(xiàn)提示,組蛋白乙?；潭扰c突觸可塑性程度密切相關(guān),HDAC1能增加天然存在的突觸傳遞過(guò)程,在哺乳動(dòng)物的LTP也與組蛋白乙酰化水平有關(guān)。LTP誘導(dǎo)可平行出現(xiàn)H3和H4組蛋白乙酰化的增加,從研究中還明顯看出LTP促進(jìn)乙?；?改變特異地存在于與突觸傳遞有關(guān)基因如Reelin和BDNF啟動(dòng)子區(qū)域,這一結(jié)果與前述看法一致,即在組蛋白乙酰化過(guò)程中存在一個(gè)基因自身持續(xù)性改變的正性反饋系統(tǒng)。此外,有關(guān)HATCBP的研究表明,增加組蛋白乙?；艽龠M(jìn)LTP,部分或完全缺失CBP功能的小鼠出現(xiàn)組蛋白乙?；降南陆岛蚅TP形成受阻。不過(guò),不依賴轉(zhuǎn)錄的早期LTP不受影響。

2. 2. 3記憶形成與組蛋白乙?；痆20,21]在低等生物和哺乳動(dòng)物進(jìn)行的研究證明,不管哪種記憶類型或哪種記憶時(shí)相( 記憶獲得,鞏固和再現(xiàn)) 都能對(duì)組蛋白乙?；M(jìn)行調(diào)節(jié),例如背景性和線索性恐懼記憶( fear memory contextual and fearmemory cued) 都能增加H3乙?；?小鼠眨眼條件反射( eyeblink conditioning) 和大鼠潛伏抑制 ( latent inhibition) 能分別增加組蛋白H3和H4乙酰化,大小鼠物體識(shí)別記憶( Objectrecognition memory) 伴有H3和H4乙?；脑黾?此外優(yōu)先食物轉(zhuǎn)換( social transmission of food preference) 和食物厭惡記憶( food aversion memory) 等均能增加H3乙酰化,空間記憶( spatial memory) 伴有H2B,H3和H4乙?；?。

從上述組蛋白乙?；芯康恼撌隹傻贸鲆韵聨c(diǎn)結(jié)論:

( 1) 組蛋白乙?；?不是脫離開(kāi)其它組蛋白修飾而獨(dú)立存在,即在發(fā)生組蛋白乙?；耐瑫r(shí),也有組蛋白磷酸化、甲基化等的發(fā)生,其它表觀遺傳學(xué)改變對(duì)組蛋白乙?；鹆藚f(xié)同作用。

( 2) 神經(jīng)元活性可調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?神經(jīng)元活性的啟動(dòng)需要MAPK-ERK信號(hào)途徑的激活。

長(zhǎng)記憶和突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)均涉及許多基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)和表達(dá),最常見(jiàn)和最重要的基因包括即早基因Zif/268,Creb,Bdnf和Reelin等。

( 3) 許多種類的神經(jīng)活性存在一個(gè)以BDNF和HDAC2為中心的正性反饋系統(tǒng),該系統(tǒng)可導(dǎo)致組蛋白乙酰化和基因自身持續(xù)表達(dá)程序。

( 4) 在多種生物體和細(xì)胞研究中觀察到各種不同類型的記憶模式和不同記憶時(shí)相都能引起組蛋白乙?；?進(jìn)而促進(jìn)記憶和有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

( 5) 組蛋白乙?；芤痖L(zhǎng)記憶的形成和鞏固,但對(duì)無(wú)須轉(zhuǎn)錄的短記憶和早期LTP沒(méi)有影響。

2. 3神經(jīng)元活性是如何引起組蛋白乙酰化,它的作用機(jī)制是什么?[11]途徑之一,神經(jīng)元活性包括LTP和學(xué)習(xí)激活G蛋白偶聯(lián)受體( GPCRs) ,然后依次激活腺苷環(huán)化酶( AC) 產(chǎn)生c AMP,后者激活PKA,PKA磷酸化MEK( MAPK家族中的一員) ,MAPK的家族成員能直接磷酸化組蛋白,隨后啟動(dòng)組蛋白乙?；?。

途徑之二,神經(jīng)元活性可通過(guò)鈣內(nèi)流引起膜去極化,然后激活CAMKⅡ,后者磷酸 化甲基-CPG結(jié)合蛋白2( MECP2) ,使MECP2從染色體脫離出來(lái),Calmodulin刺激BDNF啟動(dòng)子區(qū)域的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。BDNF激活一氧化氮合酶導(dǎo)致組蛋白乙?；?( HDAC2) 的硝基化,在硝基化作用下,HDAC2從染色體中脫離出來(lái)并強(qiáng)化硝基化,結(jié)果引起B(yǎng)DNF表達(dá)并參與正性反饋系統(tǒng),進(jìn)而促進(jìn)記憶 - 持續(xù)性基因表達(dá)的改變( 見(jiàn)Fig 1) 。

其他一些學(xué)者的研究工作指出: 激動(dòng)NMDA受體,抑制磷酸二酯酶( PDE) ,增加細(xì)胞內(nèi)鈣等多種途徑均可激活PKA,PKA則可直接激活CBP,如前所述。含有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的CBP與CREB結(jié)合,是提高突觸可塑性形成長(zhǎng)記憶的必備條件; NO啟動(dòng)組蛋白影響記憶的機(jī)制有二,一是激活N0-cG MP-Ca MKII-CREB磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑; 二是NO依賴性的HDAC的5-硝基化,可增加組蛋白乙酰化,而NO供體與5-硝基谷胱甘肽,可抑制HDAC活性,因而,也能增加組蛋白乙?；?。此外,神經(jīng)元活動(dòng)或突觸活動(dòng)引起胞外鈣內(nèi)流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi),使Me CP2的S421磷酸化,S80去磷酸化,后者從染色質(zhì)分離出來(lái),發(fā)揮對(duì)神經(jīng)可塑性和記憶的調(diào)控作用。

2. 4 RNA干擾 ( RNA interference,RNAi)指內(nèi)源性或外源性雙鏈RNA( dsRAN) 介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)mRNA發(fā)生特異性降解,導(dǎo)致靶基因表達(dá)沉默,產(chǎn)生相應(yīng)功能表型缺失,RNA干擾下的基因沉默是表觀遺傳學(xué)的重要內(nèi)容,人工合成的小RNA( SiRNA) 包括miRNA和SiRNA。小RNA序列較短,能指導(dǎo)Argonaute蛋白識(shí)別的靶分子并導(dǎo)致基因沉默。

已證明,組蛋白去乙?；窰DAC阻遏學(xué)習(xí)記憶,并在細(xì)胞內(nèi)有廣泛分布,人工合成HDACi顯然有重要的治療價(jià)值,HDAC2的結(jié)構(gòu)很接近HPAC1,盡管如此,科學(xué)家們還是合成許多類型的HDACi,上述各種類型學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性模型證明使用HDAC2i可促進(jìn)記憶,增強(qiáng)LTP,阻遏記憶下降。

3 組蛋白和 DNA 甲基化[20,21]

甲基化可發(fā)生在組蛋白,也可發(fā)生DNA上。盡管這二種甲基化產(chǎn)生的方式、調(diào)節(jié)機(jī)制和涉及的酶與蛋白等有所區(qū)別,但二者甲基化的結(jié)果是一致的,即他們都能激活基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),從而促進(jìn)長(zhǎng)記憶的形成和提高突觸可塑性。這點(diǎn)學(xué)術(shù)界的看法一致,沒(méi)有任何異議。下面將重點(diǎn)介紹組蛋白和DNA甲基化是如何形成,又如何影響基因轉(zhuǎn)錄及長(zhǎng)記憶和突觸可塑性的?

真核細(xì)胞中,甲基化只發(fā)生在胞嘧啶第五位碳原子上,是由甲基轉(zhuǎn)移酶所催化,以S-腺苷甲硫氨酸( S-adnosylmethionine,SAM) 作為甲基供體,將甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶上,DNA甲基化主要發(fā)生在Cp G雙核苷酸序列的胞嘧啶上,哺乳動(dòng)物異染色質(zhì)的DNA約有80% 的CPG被甲基化,根據(jù)作用方式和反應(yīng)酶不同,DNA甲基化分為兩種: 維持甲基化( maintenance methylation) 和從頭甲基化 ( de novo methylation) ,前者與DNA復(fù)制相關(guān)聯(lián)。當(dāng)甲基化的雙鏈DNA被復(fù)制生成兩條的新的雙鏈DNA后,只有親代鏈?zhǔn)羌谆?甲基轉(zhuǎn)移酶是DNMT1,后者則是DNA上甲基化狀態(tài)的重新構(gòu)建,它不依據(jù)DNA復(fù)制在完全非甲基化的DNA堿基位點(diǎn)上引入甲基,是甲基化的建立機(jī)制。甲基轉(zhuǎn)移酶依賴于DNMT3a和DNMT3b的活性。

對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響: 目前研究發(fā)現(xiàn),組蛋白精氨酸甲基化常伴隨轉(zhuǎn)錄的激活,賴氨酸殘基上的甲基化則因賴氨酸所在的位置不同而有差別,賴氨酸甲基化發(fā)生在組蛋白H3的第4,第9,第27,第36,第79( K4,K9,K27,K36,K79) 位及H4K20位上,其中,在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中H3K4和H336位點(diǎn)被甲基化可以激活轉(zhuǎn)錄,而H3K9 K27 K79和H420的賴氨酸甲基化則可抑制轉(zhuǎn)錄。

DNA甲基化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為抑制轉(zhuǎn)錄活性,一種可能的機(jī)制是由于DNA甲基化直接抑制了轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,不能形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體,從而也就抑制了基因轉(zhuǎn)錄活性[16,18,20]。

對(duì)記憶的調(diào)節(jié)作用: Swati Gupta及其同事[21]研究了組蛋白甲基化對(duì)成年動(dòng)物海馬部位記憶形成的影響,他們的研究得出如下主要結(jié)果: 恐懼記憶能觸發(fā)海馬CA1區(qū)H3K4三甲基化( 轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)志) 和H3K9二甲基化( 轉(zhuǎn)錄抑制標(biāo)志)的變化; H3K4特異的甲基化轉(zhuǎn)移酶MⅡ缺失的小鼠出現(xiàn)長(zhǎng)記憶形成障礙; 改變組蛋白甲基化與去乙?；? HDAC) 抑制相偶聯(lián); H3K4三甲基化明顯增加兩種基因 ( Zif/268和Bdnf) 的啟動(dòng)子,這一事件出現(xiàn)在記憶鞏固期間,已知這兩種基因在記憶形成和神經(jīng)可塑性中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)支持組蛋白甲基化在長(zhǎng)記憶鞏固中扮演重要作用,其他許多學(xué)者也都證明DNA甲基化與記憶形成和儲(chǔ)存有關(guān),如甲基化CpG結(jié)合蛋白1( methyl-Cp G-binding protein1) 基因缺失出現(xiàn)空間記憶能力喪失,甲基化CpG結(jié)合蛋白2 ( methyl-Cp Gbinding protein 2) 基因缺失的突變小鼠出現(xiàn)恐懼記憶、空間記憶和物體識(shí)別記憶的障礙。

海馬DNA甲基化,對(duì)記憶形成起重要作用,但海馬的改變是短暫的,訓(xùn)練后1 d之內(nèi)便恢復(fù)到基礎(chǔ)水平,長(zhǎng)記憶以及記憶的鞏固和儲(chǔ)存依賴于腦的不同區(qū)域,據(jù)信長(zhǎng)記憶的形成和鞏固主要依賴于背側(cè)前額葉前扣帶皮層( dm DFC) ,為此探討皮層組蛋白甲基化是否能促進(jìn)長(zhǎng)記憶的形成和鞏固十分必要。Miller等采用背景性恐懼記憶試驗(yàn)探查皮層DNA甲基化對(duì)長(zhǎng)記憶的影響,報(bào)道認(rèn)為大鼠恐懼條件化環(huán)境中的背景記憶可維持?jǐn)?shù)月,在這期間,近期( recent) 記憶會(huì)轉(zhuǎn)變成遠(yuǎn)期( remote) 記憶,也即記憶從海馬( HPC) 轉(zhuǎn)變成依賴于dmP FC的記憶。首先,采用Me DIP即甲基化DNA免疫沉淀法測(cè)定皮層三種基因Zif/268,reln和Ca N的甲基化水平。動(dòng)物試驗(yàn)則觀察訓(xùn)練后7 d的背景記憶,將動(dòng)物分為背景組( C) 、休克組( S) 和背景加休克組( CS) 。結(jié)果表明,在所有組和所有測(cè)定時(shí)間點(diǎn),即早基因Zif/268均為去甲基化,說(shuō)明環(huán)境刺激能廣泛地改變dm PFC Zif/268的甲基化狀態(tài),相反的,一個(gè)記憶正性調(diào)節(jié)基因Reln僅在受訓(xùn)練的動(dòng)物即CS組動(dòng)物訓(xùn)練后1 h內(nèi)出現(xiàn)高甲基化,隨后即回歸對(duì)照水平,訓(xùn)練后短時(shí)間內(nèi)Ca N( 一種記憶抑制基因) 的甲基化無(wú)改變,但在訓(xùn)練后1 d,這一基因出現(xiàn)持久的甲基化,隨后用BSP描繪訓(xùn)練后7 d Ca B甲基化的改變,發(fā)現(xiàn)僅CS組動(dòng)物有顯著的Ca N甲基化。為了解皮層DNA甲基化是否能反映聯(lián)合學(xué)習(xí),動(dòng)物在訓(xùn)練前注射NMDA受體拮抗劑MK-801,證明MK-801干擾了訓(xùn)練后7 d動(dòng)物恐懼記憶的獲得( acquisition) ,也阻斷了訓(xùn)練后2 d dmP FC Ca N和Reln的高甲基化,但不影響Zif/268的甲基化,進(jìn)一步支持Ca N和Reln高甲基化是一種對(duì)聯(lián)合性環(huán)境信號(hào)的特異性反應(yīng)。Frankland等前期研究觀察了訓(xùn)練后不同時(shí)間對(duì)ACC( anterior cingulate) 恐懼記憶再現(xiàn)( retrieval) 的干擾。結(jié)果證明ACC在18 ~ 36 d( 近期記憶) 經(jīng)干擾失去記憶再現(xiàn),但不是訓(xùn)練后1 d或3 d( 近期記憶) ,從這一結(jié)果估計(jì)記憶的鞏固出現(xiàn)在訓(xùn)練后3 ~18 d,研究還證明皮層DNA甲基化可能在訓(xùn)練后1周內(nèi)出現(xiàn),該時(shí)段也是皮層留下記憶痕跡的時(shí)間,隨后的實(shí)驗(yàn)證明訓(xùn)練后立即向背側(cè)HPC( CA1) 注射NMDA受體選擇性抑制劑AVP,證明APV不但能干擾學(xué)習(xí),也能阻止訓(xùn)練后7 ddmP FC Ca N和Reln甲基化,表明一次性海馬 - 依賴性學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)就足以驅(qū)動(dòng)皮層長(zhǎng)時(shí)間、基因特異性甲基化改變,為了進(jìn)一步探討皮層DNA甲基化是否伴隨長(zhǎng)記憶的形成,觀察了訓(xùn)練后30 d的皮層甲基化及記憶鞏固的情況,結(jié)果證明在CS動(dòng)物皮層的Ca N甲基化仍十分明顯,而且與長(zhǎng)記憶的出現(xiàn)和維持的時(shí)間段相吻合,此外還觀察到在HPC有快速甲基化,而在dm PFC有持久的甲基化,以上研究闡明了以下幾個(gè)問(wèn)題: 第一,海馬HPC可啟動(dòng)學(xué)習(xí)記憶,產(chǎn)出過(guò)渡性短記憶,第二,長(zhǎng)記憶的形成和鞏固依賴于dm PFC,第三,海馬和皮層記憶的形成均緣于海馬和皮層DNA的甲基化,或甲基化與其它組蛋白修飾的協(xié)同作用,第四,重要的記憶相關(guān)基因和受體包括Zif/268,Reln,Bdnf和NMDA受體。組蛋白甲基化是如何調(diào)整認(rèn)知過(guò)程,它的生物學(xué)機(jī)制是什么?Day和Sweatt提出了闡明組蛋白甲基化是表觀遺傳學(xué)標(biāo)志的假說(shuō)[20],如在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成功能性后果,出現(xiàn)三種可能性: 第一、DNA甲基化驅(qū)使神經(jīng)細(xì)胞的反應(yīng)狀態(tài)發(fā)生了改變,即它允許、容納其它機(jī)制參與進(jìn)來(lái)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)和維持更加長(zhǎng)遠(yuǎn)的改變; 第二、甲基化事件積極參與和改變基因的讀出,促進(jìn)記憶的進(jìn)行,例如增加突觸強(qiáng)度和突觸可塑性; 第三、表觀遺傳學(xué)機(jī)制幫助神經(jīng)細(xì)胞無(wú)增殖( aplastic) ,在神經(jīng)元無(wú)增殖的情況下可以以穩(wěn)定突觸數(shù)量( synaptic weight) 的分布,后者是穩(wěn)定記憶的必需條件,這一假設(shè)強(qiáng)調(diào)了突觸可塑性在記憶過(guò)程中的重要性,事實(shí)上,國(guó)際上近年的研究表明老年癡呆認(rèn)知功能的衰減與老年斑、A腦內(nèi)沉積及神經(jīng)纖維纏結(jié)無(wú)明顯相關(guān),由于突觸在信息傳遞、信息加工中的重要作用,許多學(xué)者都支持突觸功能降低( 包括突觸效能下降和突觸丟失) 是造成認(rèn)知功能障礙乃至老年癡呆的主要原因,當(dāng)前治療老年癡呆和各種認(rèn)知障礙的治療方向都在尋找加強(qiáng)突觸效能,防止突觸丟失、增加突觸新生的新藥。

3. 1組蛋白磷酸化[25,26,27]組蛋白磷酸化修飾跟乙?；图谆揎椧粯泳哂姓{(diào)節(jié)認(rèn)知功能的作用,這一修飾發(fā)生在組蛋白的H3、S1和S10絲氨酸殘基上,由一組蛋白激酶包括絲裂原和應(yīng)激激酶( MSKI) 和Aurora激酶家族催化完成。組蛋白磷酸化可被蛋白磷酸酶PP1和PP2a所逆轉(zhuǎn),這兩種脫磷酸化酶又可被其它分子級(jí)聯(lián)包括多巴胺和c AMP調(diào)節(jié)的磷酸蛋白32( DARPP32) 所抑制。最具特色的磷酸化標(biāo)志存在于H3第10位( H3K10) 絲氨酸上,這一修飾招募了含有HAT活性的GCN5,因而能增加鄰近組蛋白賴氨酸殘基K9和K14的乙?；?這解釋了為什么組蛋白乙?；土姿峄３Ｍ瑫r(shí)存在。另外,H3S10磷酸化通過(guò)改變DNA和組蛋白尾部間的交互作用增加轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。

許多研究工作已揭示組蛋白的磷酸化具有調(diào)節(jié)記憶形成的作用,編碼RSK2的基因突變能產(chǎn)生低咖啡攝入綜合癥( coffin-lowry) ,有精神遲緩、精神異常等表現(xiàn)。在動(dòng)物模型上的研究,背景性恐懼條件反射形成后,H3S10磷酸化和H3S10 / K14磷酸乙?；杆僭黾?但ERK抑制后可阻斷其增加。同樣的,缺失MSKI的小鼠出現(xiàn)恐懼記憶和空間記憶障礙,這一缺陷卻不因給予HDAC抑制劑所逆轉(zhuǎn),提示組蛋白磷酸化途徑與組蛋白乙?；⑿卸皇俏挥谝阴；南掠?與此相協(xié)調(diào)的是,組蛋白磷酸化酶PPI受抑制,能改善長(zhǎng)時(shí)程物體識(shí)別記憶和空間記憶而不影響短記憶,從這些發(fā)現(xiàn)推測(cè): 通過(guò)抑制PPI來(lái)增加組蛋白磷酸化對(duì)治療學(xué)習(xí)記憶障礙可能是一個(gè)有明顯特色甚至是互補(bǔ)的治療策略。

除學(xué)習(xí)記憶外,H3S10磷酸化也與藥物成癮行為學(xué)反應(yīng)有關(guān)聯(lián)?？煽ㄒ蚩梢鸺y狀體H3S10磷酸化的增加,敲除MSKI的小鼠出現(xiàn)對(duì)服用可卡因行為反應(yīng)的障礙。核內(nèi)積累的DARPP-32能影響對(duì)可卡因和蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)的行為反應(yīng)。組蛋白磷酸化也已被證實(shí)是抗精神病和抗巴金森氏癥下游的一個(gè)重要靶標(biāo),針對(duì)表觀遺傳學(xué)這一組蛋白磷酸化修飾設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)有治療潛能的化合物是很有意義的。一項(xiàng)有意義的研究指出,MSKI主要存在于神經(jīng)元和紋狀體、杏仁核、海馬等腦區(qū),MSKI這一選擇性分布是治療干擾藥物成癮的一個(gè)很好的候選者。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞Aurora激酶家族成員的結(jié)構(gòu)和功能在進(jìn)化上保守,根據(jù)該家族成員在細(xì)胞內(nèi)的定位可分為3種: Aurora-A,Aurora-B和Aurora-C。Aurora-B是有絲分裂中組蛋白H3的第四位絲氨酸磷酸化所必需的激酶。組蛋白H3磷酸化主要由Aurora-B激酶控制,除MSK和Aurora外,IB激酶( nuclear,IKK) 復(fù)合物中的異構(gòu)體( IKK) 也可以調(diào)控海馬區(qū)域組蛋白的磷酸化修飾,IKK是核因子B的一種去抑制調(diào)控子,抑制IKK可以阻止背景性環(huán)境下長(zhǎng)期記憶的再鞏固( reconsolidation)[24]。

組蛋白磷酸化促進(jìn)長(zhǎng)記憶形成和鞏固的機(jī)制主要是磷酸基因攜帶的負(fù)電荷中和了組蛋白上的正電荷,造成組蛋白與DNA親和力的下降,使DNA容易接近轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu),激活基因轉(zhuǎn)錄,這是長(zhǎng)記憶形成所必需的,也解釋了為什么組蛋白磷酸化不影響短記憶。

在正常生理和表觀遺傳學(xué)的生化反應(yīng)中,磷酸化使蛋白質(zhì)和基因活化,隨后的生化和生物學(xué)反應(yīng)才能繼續(xù)進(jìn)行,所以在細(xì)胞繁殖、分化、細(xì)胞存活、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)導(dǎo)和重組、細(xì)胞凋亡以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。

3. 2 其它組蛋白修飾與認(rèn)知功能[27,28,29]

組蛋白泛素修飾涉及三類催化酶: 泛素激活酶( ubiquitin activating enzyme,E1 ) ,泛素接合酶 ( ubiquitin conjugatingenzyme,E2) 和泛素連接酶 ( ubiquitin protein ligase,E3 ) 。依賴這三種酶分三步進(jìn)行泛素化修飾,第一步E1利用ATP形式存在的能量與泛素結(jié)合成高能硫酯鍵,構(gòu)成泛素 - E1偶聯(lián)物將泛素激活; 第二步,通過(guò)轉(zhuǎn)酯作用將活化的泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2的活性半胱氨酸殘基上; 隨后,E2將活化的泛素轉(zhuǎn)移至泛素連接酶E3上,形成高能量E3 - 泛素偶聯(lián)物,最后E3可直接或間接地促使泛素轉(zhuǎn)移到特異靶蛋白上,使泛素的羧基末端與靶蛋白的賴氨酸的-氨基形成肽鏈或轉(zhuǎn)移到已與靶蛋白相連的泛素形成多聚泛素鏈,有一個(gè)去泛素酶大家族,從賴氨酸殘基上移去泛素。

組蛋白泛素化有廣泛的細(xì)胞功能,最著名的是控制轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)和延長(zhǎng),泛素酶/去泛素酶與其它組蛋白修飾,特別是與組蛋白甲基化有牽連,組蛋白泛素化與神經(jīng)退性病變之間的關(guān)聯(lián)來(lái)自亨廷氏病,Huntington與泛素連接酶h PRC12存在交互作用。在多個(gè)亨廷氏病動(dòng)物模型上觀察到泛素化的H2A的增加和泛素化的H2B減少,導(dǎo)致組蛋白甲基化模式的改變和基因轉(zhuǎn)錄下調(diào),故以泛素連接酶為靶標(biāo)設(shè)計(jì)藥物對(duì)亨廷氏病可能有潛在的治療價(jià)值。

多聚( ADP-核糖) 聚合酶[poly( ADP ribose) polymerases,PARPS]在與記憶行為有關(guān)的組蛋白修飾中起一定作用,PARPs可催化ADP核糖單位從NAD+轉(zhuǎn)移到組蛋白靶位點(diǎn)上,不僅可影響染色質(zhì)的局部結(jié)構(gòu),還可影響轉(zhuǎn)錄因子及染色質(zhì)重塑復(fù)合體的結(jié)合,在操作性條件反射和位置回避實(shí)驗(yàn)中均證明PARP1可增加長(zhǎng)記憶的形成。

3. 3衰老和神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳學(xué)[27,28,29,30]衰老和年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,過(guò)去有大量報(bào)道衰老與神經(jīng)退行性疾病沒(méi)有太多差異,如老年癡呆出現(xiàn)各種病理改變也在衰老過(guò)程中出現(xiàn),但從未從表觀遺傳學(xué)方面去尋找原因,現(xiàn)有的研究揭示,表觀遺傳學(xué)的異常修飾是衰老和神經(jīng)退行性疾病的主要機(jī)制,其主要病理特征表現(xiàn)在兩個(gè)方面:

其一,組蛋白和基因組DNA甲基化的減少,在衰老和神經(jīng)退化性疾病中表現(xiàn)突出,如神經(jīng)細(xì)胞和基因組DNA亞甲基化( hypomethylation) 和甲基轉(zhuǎn)移酶( HAT) 活性缺失,在AD患者的病理性神經(jīng)元和基因組DNA的亞甲基化水平更低。Mastroeni等用免疫組化方法檢測(cè)了死后AD和非AD( ND) 病人眶內(nèi)皮層Ⅱ神經(jīng)元的DNA甲基化和8種甲基化維持因子的免疫反應(yīng)性,發(fā)現(xiàn)ND和AD神經(jīng)細(xì)胞核具有甲基化胞嘧啶免疫反應(yīng)陽(yáng)性的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)分別為91. 7% 1. 3% 和39. 9% 3. 4% ,甲基化胞苷呈陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)分別為91. 1% 1. 3% 和51. 8% 6. 1% ,即AD病人的兩種甲基化模式比ND病人明顯降低,DNMT,MOD2和P662均系甲基化維持因子,在ND病人神經(jīng)元呈免疫反應(yīng)陽(yáng)性,而AD病人神經(jīng)元免疫呈陰性,此外,RPL26和5. 8 SrRNA也有量的減少。

其二,HDAC2表達(dá)增加,研究證明神經(jīng)退行性改變、衰老和長(zhǎng)期應(yīng)激都能引起HDAC2表達(dá)增加,如在神經(jīng)退行性疾病和衰老時(shí),神經(jīng)毒性因子如A,氧化應(yīng)激( H2O2) 和細(xì)胞內(nèi)D25和CDK5激活,糖皮質(zhì)激素受體( GR) 與臨近組蛋白HDAC2啟動(dòng)子區(qū)的GR反應(yīng)元件( CRE) 結(jié)合,增加腦內(nèi)HDAC2水平,HDAC2優(yōu)先與學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)可塑性有關(guān)的基因如BDNF結(jié)合,同時(shí)降低組蛋白乙酰化和基因的表達(dá),破壞BDNF介導(dǎo)的正性反饋系統(tǒng),從而降低神經(jīng)可塑性和記憶的形成與鞏固。

篇4

一、pgd的研究進(jìn)展

1．取材途徑：pgd是指在胚胎移入到宮腔之前的診斷。其獲取診斷標(biāo)本的途徑主要有：（1）獲取或卵子進(jìn)行診斷，（2）獲取植入前的胚胎細(xì)胞進(jìn)行dna或染色體分析。

受精前取配子進(jìn)行診斷的報(bào)道，目前尚不多。這" 種方法關(guān)鍵在于如何完成或卵子的遺傳分析，同時(shí)又不影響其受精能力。已有報(bào)道，用流式細(xì)胞儀分離x、y，用于植入前篩選胎兒的性別。而用卵子進(jìn)行pgd，主要是利用第一極體或第二極體的遺傳學(xué)分析，間接推斷卵子正常與否?，F(xiàn)在，可以利用極體的dna進(jìn)行單基因病的診斷，也可以用核轉(zhuǎn)換技術(shù)，將極體由間期激活成中期，再用cgh技術(shù)分析其所有的染色體組成，或直接對(duì)極體的某些染色體進(jìn)行fish分析，診斷這些染色體有無(wú)數(shù)目異常。但是，用極體分析來(lái)推斷卵子的基因組或其染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目，并不能完全反映卵子遺傳組成的真實(shí)情況，有時(shí)也必須同時(shí)分析第一極體和第二極體，才能判斷卵子的染色體有無(wú)異常。

卵裂球活檢是現(xiàn)在pgd取材的主要途徑。一般選6～10細(xì)胞期的卵裂球，此期的細(xì)胞具有全能分化的潛能，取出1～2個(gè)細(xì)胞，不會(huì)影響胚胎的發(fā)育。

囊胚期活檢是pgd診斷的另一潛在途徑。這種方法是在體外將受精卵培養(yǎng)到囊胚期，取其滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞進(jìn)行遺傳分析。因?yàn)椴挥绊憙?nèi)細(xì)胞團(tuán)，故不會(huì)累及胚胎發(fā)育。受培養(yǎng)技術(shù)的限制，多數(shù)胚胎不能在體外很好地發(fā)育到囊胚期。因此，無(wú)法獲取囊胚期細(xì)胞進(jìn)行pgd。最近，veiga等（1999年）改進(jìn)了培養(yǎng)方法，在體外培育后，可達(dá)到囊胚期的胚胎占39.3%，推測(cè)囊胚期活檢有望成為一種有效的取材方法。雖然取一定數(shù)量的囊胚期細(xì)胞不會(huì)影響胚胎的正常發(fā)育,但內(nèi)細(xì)胞團(tuán)和滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞的遺傳構(gòu)成并非完全相同，故用滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞進(jìn)行pgd有可能造成誤診。診斷時(shí)分別用幾個(gè)細(xì)胞分析比用單個(gè)細(xì)胞診斷的方法更" 好，可以降低誤診率。

2.基因病診斷: 目前可診斷的單基因病包括地中海貧血，纖維囊性化，脆性x綜合征，以及和性連鎖遺傳病有關(guān)的性別診斷等，可診斷的病種數(shù)目在不斷增加。所用的方法主要是基于pcr技術(shù)的dna分析，通過(guò)檢測(cè)單細(xì)胞靶基因的數(shù)目及結(jié)構(gòu)有無(wú)異常加以診斷。常規(guī)的pcr技術(shù)易受實(shí)驗(yàn)條件的影響，故從90年代后期開(kāi)始，熒光pcr，多重pcr，巢式pcr技術(shù)用于pgd診斷的報(bào)道逐漸增加，有效地提高了診斷率。

染色體數(shù)目異常的診斷有兩種途徑：用傳統(tǒng)的染色體計(jì)數(shù)及用熒光pcr進(jìn)行多態(tài)位點(diǎn)定量分析。熒光pcr是近年發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，敏感度很高。對(duì)多細(xì)胞水平的定量分析來(lái)說(shuō)，它是一種穩(wěn)定可靠的技術(shù)，但因選擇性擴(kuò)增的緣故，單細(xì)胞的定量分析中有25%的診斷結(jié)果不可靠。熒光pcr已用于21三體的植入前診斷。隨著熒光pcr定量檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，現(xiàn)正在開(kāi)發(fā)一種同步檢測(cè)技術(shù)，以便實(shí)時(shí)測(cè)定熒光pcr的擴(kuò)增效果,并進(jìn)一步提高其診斷的可靠性，促進(jìn)該技術(shù)的臨床應(yīng)用。

在基因病診斷以及染色體病診斷的過(guò)程中，主要的限制因素之一是，如何獲取滿足診斷需求的dna。解決的途徑主要靠wga。wga目前常用的方法有兩種：簡(jiǎn)并寡核苷酸引物pcr（degenerated oligonucleotide primed pcr, dop-pcr）法及擴(kuò)增前引物延伸法（primerextension preamplification,pep）。用wga法能夠無(wú)選擇偏見(jiàn)地?cái)U(kuò)增整個(gè)基因組。從理論上講,任何基因都能從wga的產(chǎn)物中檢測(cè)出來(lái)。同時(shí)也可將信息保存起來(lái)。目前，wga尚未廣泛用于臨床，但是對(duì)多基因病診斷的要求及cgh技術(shù)的發(fā)展，勢(shì)必要求wga技術(shù)不斷地完善，并推動(dòng)其臨床應(yīng)用。

3.染色體病的診斷:在植入前遺傳學(xué)診斷領(lǐng)域，染色體病的診斷占了很大的比例。cgh和間期細(xì)胞核轉(zhuǎn)換技術(shù)的應(yīng)用,標(biāo)志著染色體分析技術(shù)可能有了一種通用的程序。然而，fish仍是目前診斷染色體病的主要方法。主要用來(lái)診斷非整倍體，特別是13、18、21、x和y染色體的數(shù)目異常。用雙色、多色探針可以在單細(xì)胞水平診斷染色體數(shù)目畸變。既可以用不同的探針同步雜交單一細(xì)胞核，也可用重復(fù)雜交同一細(xì)胞核的方法完成診斷。染色體結(jié)構(gòu)異常，例如平衡易位攜帶者可用其卵裂球或極體進(jìn)行pgd。羅氏易位的診斷可用商售的探針進(jìn)行。最常見(jiàn)也最難診斷的是相互易位，需要進(jìn)行染色體涂抹，同時(shí)還要進(jìn)行著絲粒及近端粒探針雜交以確定染色體斷裂位點(diǎn)。由于斷裂位點(diǎn)的不可預(yù)見(jiàn)性，相互易位很難制備商售的探針。因此，相互易位的診斷耗時(shí)、費(fèi)力，操作也比較困難。

用常規(guī)fish僅能分析有限的染色體，對(duì)相互易位等復(fù)雜畸變不易診斷。因此人們用早熟染色體凝集技術(shù)將間期細(xì)胞核轉(zhuǎn)換成中期細(xì)胞核，然后分析其染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)有無(wú)異常，以達(dá)到診斷目的。verlinsky將極體或卵裂球注入到去核卵子或去核的受精卵中，電刺激使之融合，利用胞質(zhì)內(nèi)的因素促使極體或卵裂球轉(zhuǎn)化成分裂狀態(tài)。這樣得到的染色體可用于染色體涂抹，多色fish或光譜核型(sky)分析，因?qū)宿D(zhuǎn)變技術(shù)要求高、耗時(shí)、易受制備因素的影響，也受到倫理因素的制約，使其發(fā)展受限。cgh是另一種很有希望的診斷染色體異常的技術(shù)。用wga方法獲取基因組dna，然后用雜交技術(shù)結(jié)合計(jì)算機(jī)分析可診斷任何超過(guò)20 mb的染色體區(qū)域的拷貝數(shù)有無(wú)異常，從而診斷染色體病。影響cgh的主要因素是如何得到足夠的dna。一般要求100 ng～1 μg dna，大約相當(dāng)1萬(wàn)個(gè)細(xì)胞所含的dna量。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，用wga獲取足夠數(shù)量dna的同時(shí)，還要確保得到的dna是準(zhǔn)確的復(fù)制品。制約cgh臨床應(yīng)用的另一因素是診斷時(shí)間必須縮短，目前的診斷時(shí)間大約是7 d左右，尚不能滿足臨床的需要。

4.其他方面:pgd除了用于遺傳病診斷之外，也可應(yīng)用于研究人類基因，特別是一些有特殊遺傳缺陷的基因，在發(fā)育早期的表達(dá)。這對(duì)于了解人類胚胎的正常發(fā)育有重要意義。例如對(duì)pgd技術(shù)用于人類腫瘤易感綜合征的易感性分析。與腫瘤有關(guān)的各種抑癌基因與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡的途徑及胚胎分化的時(shí)機(jī)和極性都有密切的關(guān)系。sutterlin（1999年）等用巢式pcr和單鏈多態(tài)性分析技術(shù)，對(duì)單細(xì)胞進(jìn)行視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的易感性分析，在植入前確定胚胎未來(lái)發(fā)生腫瘤的可能性大小，為pgd應(yīng)用于人類胚胎基因表達(dá)的研究開(kāi)辟了暫新的途徑。此外，delhanty等發(fā)現(xiàn)，體外受精的胚胎存在染色體嵌合現(xiàn)象，雖然還不清楚自然受精的胚胎是否也有同樣問(wèn)題，但是這些發(fā)現(xiàn)無(wú)疑對(duì)改進(jìn)診斷程序設(shè)計(jì)，甚至在將來(lái)改善體外受精的成功率都有重要意義。

二、存在的問(wèn)題與解決方法

1.等位基因脫失:等位基因脫失（allele drop-out, ado）是影響基因病診斷的主要因素之一。發(fā)生率約為5%～20%。它是指兩個(gè)等位基因只能擴(kuò)增出1個(gè)，另1個(gè)不能擴(kuò)出或擴(kuò)增的數(shù)量有限，達(dá)不到診斷的水平。這對(duì)于單一基因異常所致的遺傳病如常染色體顯性遺傳病的診斷有較大影響，容易導(dǎo)致誤診。單純應(yīng)用pcr技術(shù)診斷胚胎的性別，也易因ado而造成誤診。用多重pcr方法擴(kuò)增致病基因及其緊密連鎖的多態(tài)片段，可以降低因ado而造成的誤診率。此外，改進(jìn)樣本的制作及用熱啟動(dòng)pcr，也可減少ado的發(fā)生率。roy（1999年）發(fā)現(xiàn)，用設(shè)計(jì)好的引物，嚴(yán)格的操作及固定專人及專門(mén)用于pgd的設(shè)施，單細(xì)胞pcr也可收到良好的效果。

2.污染：這是影響基因病診斷，產(chǎn)生誤診及診斷失敗的另一個(gè)重要因素。污染物主要來(lái)源于透明帶內(nèi)殘余的及母體的卵泡細(xì)胞。前者可用單胞漿注射的方法避免，后者可用多重pcr同時(shí)檢測(cè)胎兒及其父母的dna指紋加以鑒別。前次診斷殘留的擴(kuò)增產(chǎn)物，是污染物的另一來(lái)源，除了按pcr常規(guī)嚴(yán)格操作之外，用巢式pcr或熒光pcr對(duì)減少此類污染很有幫助。

3．fish的有關(guān)問(wèn)題：首先是用fish診斷與年齡有關(guān)的非整倍體是否應(yīng)作為常規(guī)尚有爭(zhēng)論。這方面需要進(jìn)一步的研究。fish的錯(cuò)誤率約為15%。體外受精期的嵌合體發(fā)生率較高、fish信號(hào)尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題都是影響fish診斷率的因素，這些問(wèn)題的解決有賴于多中心大規(guī)模的合作研究，以確定合理的分析標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)化的操作程序。

4.多基因異常的診斷問(wèn)題： 涉及多個(gè)突變位點(diǎn)的單基因病診斷、多基因病診斷、染色體組分析如cgh，都要求獲得足夠的dna。目前，相關(guān)的研究集中在用dop-pcr或pep方法擴(kuò)增單細(xì)胞dna方面。dop-pcr的擴(kuò)增效率在80%左右，選擇合適的引物有望進(jìn)一步提高擴(kuò)增效率。

5.診斷取材：現(xiàn)行植入前遺傳病診斷，主要利用卵裂球的dna進(jìn)行分子診斷或用間期fish診斷染色體數(shù)目異常。與之相比，用囊胚期細(xì)胞進(jìn)行診斷，可以分析多個(gè)細(xì)胞，提高診斷率。利用聯(lián)合培養(yǎng)或順序培養(yǎng)（sequential culture）能夠提高囊胚期細(xì)胞培養(yǎng)的成功率。

三、展望

在過(guò)去的10年里，pgd取得了顯著的成績(jī)，展望未來(lái)，pgd技術(shù)可望在下述方面進(jìn)一步發(fā)展。

1．多重突變分析：利用多重pcr、cgh、wga，以及間期核轉(zhuǎn)換技術(shù)，人們已經(jīng)能夠診斷涉及不同位點(diǎn)的突變以及全染色體核型分析。但是，這方面的診斷仍受到一定限制。目前，國(guó)外一些研究中心正在探索dna芯片技術(shù)在pgd領(lǐng)域的應(yīng)用前景。利用這種技術(shù)，可以同時(shí)分析單一細(xì)胞內(nèi)上千種基因突變，能夠極大地提高診斷效率。此外，變性梯度凝膠電泳及單鏈多態(tài)分析技術(shù)也正受到廣泛關(guān)注。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，單細(xì)胞將可能有效地用于診斷多個(gè)突變或染色體組核型分析。

2．診斷標(biāo)準(zhǔn)化：目前，在世界范圍內(nèi)要求pgd的人越來(lái)越多，已有的研究中心無(wú)法滿足需要，客觀上要求將pgd的診斷程序標(biāo)準(zhǔn)化。在我國(guó)，pgd的相關(guān)研究尚處在初始階段，鑒于我國(guó)經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)比較薄弱，遺傳病散在發(fā)生的特點(diǎn)，很有必要集中人力、物力，建立各大區(qū)的植入前診斷中心，這對(duì)于規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)管理，提高診斷水平有重要意義。

3.倫理學(xué)研究： pgd中不可避免地涉及有關(guān)倫理學(xué)問(wèn)題，例如植入前診斷中的性別選擇，腫瘤易感性分析都會(huì)激起廣泛的興趣。

篇5

關(guān)鍵詞：光遺傳；抑郁癥；抑郁小鼠模型

中圖分類號(hào)：F24文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.19.041

抑郁癥是一種會(huì)嚴(yán)重危害人類身心健康的精神疾病，是當(dāng)今社會(huì)中很常見(jiàn)的一種情緒障礙綜合征。抑郁癥患者會(huì)呈現(xiàn)出焦慮，自卑，厭世，心境低落等癥狀，重者甚至產(chǎn)生自殺傾向。隨著社會(huì)壓力的不斷增大和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，抑郁癥發(fā)病率也呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約13%-20%的人曾有過(guò)抑郁的體驗(yàn)，人群中的抑郁癥終生患病率更高達(dá)6.1%-9.5%之多。抑郁癥已然成為世界常見(jiàn)的疾病之一，研究降低其發(fā)病率的科學(xué)方法成為了迫在眉睫的事情。抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制以及治療手段都需要進(jìn)一步的科學(xué)突破，近年來(lái)光遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為我們提供了研究神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的強(qiáng)有力工具。本研究利用光遺傳學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)，從而為抑郁癥發(fā)病機(jī)制理解及治療提供更好的幫助。

1抑郁癥

作為一種嚴(yán)重的精神疾病，科學(xué)界提出幾種抑郁癥的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)，包括幾點(diǎn)：

（1）神經(jīng)環(huán)路假說(shuō)：該假說(shuō)認(rèn)為抑郁癥是由多個(gè)腦區(qū)參與的，綜合調(diào)控發(fā)生的。負(fù)責(zé)情感，決斷，賞罰的腦區(qū)對(duì)抑郁癥的關(guān)系尤為密切。

（2）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能低下假說(shuō)：多巴胺，去甲腎上腺素和五羥色胺等單胺類物質(zhì)參與了精神活動(dòng)，情緒反應(yīng)，體溫調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。該假說(shuō)認(rèn)為患者腦內(nèi)的單胺遞質(zhì)水平，即5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的低下導(dǎo)致了抑郁癥。

（3）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏假說(shuō)：在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中的生長(zhǎng)因子對(duì)成年大腦的可塑性起著重要的作用。其中作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛，含量最多的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，分化和損傷修復(fù)功能起重要作用。

類似于舍曲林，帕羅西汀和氟西汀的藥物進(jìn)行的藥物治療和其他形式的治療手段是目前常見(jiàn)的抑郁癥治療方法，雖然這些治療方法的見(jiàn)效較快，但是由于抑郁癥具有高復(fù)發(fā)性和隱匿性，患者服用的不少藥物都有不良副作用。

2光遺傳學(xué)技術(shù)

光遺傳學(xué)，是將光敏感離子通道蛋白神經(jīng)元表達(dá)，并利用特定波長(zhǎng)的光照激發(fā)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)對(duì)象精細(xì)調(diào)控的學(xué)科，即通過(guò)操縱神經(jīng)元來(lái)興奮或抑制靶細(xì)胞和靶器官。該技術(shù)可以對(duì)哺乳動(dòng)物大腦組織進(jìn)行無(wú)損傷的操控，它具有目的性強(qiáng)、精準(zhǔn)度高，細(xì)胞特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。是由2005年Boyden等人證明光刺激綠藻視蛋白可以使神經(jīng)元產(chǎn)生應(yīng)答而發(fā)現(xiàn)的技術(shù)。近年來(lái)，光遺傳學(xué)在復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制探究，尤其是腦科學(xué)等領(lǐng)域的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。2011年，NatureMethods將光遺傳學(xué)技術(shù)譽(yù)為了21世紀(jì)神經(jīng)生物學(xué)中最具影響力的技術(shù)。

光敏感蛋白在光遺傳研究中發(fā)揮著重要的作用，它是光遺傳學(xué)的主要工具，被發(fā)現(xiàn)于單細(xì)胞微生物如綠藻、單胞菌的視蛋白中。光敏感蛋白根據(jù)不同的效應(yīng)可以分為興奮性光敏感蛋白和抑制性光敏感蛋白兩種。視紫紅質(zhì)-2（ChR2）是目前最常用的興奮性光敏感蛋白，它在被藍(lán)光激活后，陽(yáng)離子內(nèi)流使細(xì)胞去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位，提高興奮性。視紫紅質(zhì)（NpHR）是一種常見(jiàn)的抑制性光敏感蛋白，在被黃光激活后會(huì)使細(xì)胞膜超極化，從而抑制細(xì)胞的興奮。

光遺傳學(xué)技術(shù)自問(wèn)世來(lái)，廣泛應(yīng)用于動(dòng)物行為研究，比如用光遺傳學(xué)技術(shù)使果蠅體內(nèi)的多巴胺大量釋放，在斑馬魚(yú)的軀體感覺(jué)神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，也發(fā)現(xiàn)光照可以使其產(chǎn)生逃避的游泳活動(dòng)等。在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域尤其是精神類疾病等研究中的應(yīng)用也非常廣泛，可以用于研究焦慮，藥物成癮，恐懼和抑郁癥等領(lǐng)域。利用光遺傳學(xué)技術(shù)，有研究發(fā)現(xiàn)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的神經(jīng)元可以讓小鼠表現(xiàn)出糖水偏好減少和社交逃避等特征；光遺傳學(xué)刺激內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）可以讓“易感”小鼠產(chǎn)生抗抑郁的作用等結(jié)論，大量研究表明光遺傳學(xué)技術(shù)在抑郁癥研究中可以發(fā)揮重要的作用。

3光遺傳學(xué)探究抑郁癥發(fā)病實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

3.1腦區(qū)選擇

（1）前額葉皮質(zhì)：前額葉皮質(zhì)（PFC）是指覆蓋大腦額葉前部表面的皮層結(jié)構(gòu)。在社會(huì)認(rèn)知的領(lǐng)域中，PFC對(duì)情緒認(rèn)知，社會(huì)推理，心理和決策推斷等問(wèn)題產(chǎn)生了重要影響?，F(xiàn)代研究表明，前額葉皮質(zhì)功能的異常與抑郁癥相關(guān)。

（2）中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）：中腦腹側(cè)被蓋區(qū)產(chǎn)生的多巴胺可能參與了抑郁癥的發(fā)生。對(duì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行特異性的激活或者抑制，可以較為明顯的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁表現(xiàn)。

（3）伏隔核：伏隔核參與了獎(jiǎng)賞環(huán)路的組成，伏隔核的損傷與缺失行為的發(fā)生和發(fā)展有著必然關(guān)系。科學(xué)家們認(rèn)為慢性應(yīng)激是會(huì)導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的最主要的因素之一，會(huì)最終引起獎(jiǎng)賞系統(tǒng)GABA能神經(jīng)元受損。

（4）杏仁核：杏仁核與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和自主神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)有著非常密切的關(guān)系，因?yàn)樾尤屎擞锌赡苁菣C(jī)體的情緒整合中樞，可以將感覺(jué)信息投射到皮層、下丘腦和腦干諸核團(tuán)，形成意識(shí)水平的情緒反應(yīng)。

3.2前期準(zhǔn)備

選擇同批次相同重量的同齡成年小鼠共100只小鼠，其中對(duì)照組20只小鼠，實(shí)驗(yàn)組80只小鼠。實(shí)驗(yàn)組共分為16組，四種腦區(qū)，每種腦區(qū)又分別注射興奮性光敏感蛋白ChR2和抑制性光敏感蛋白NpHR，同一腦區(qū)注射相同的光敏感蛋白的小鼠又分為兩組進(jìn)行不同方式抑郁癥小鼠建模。對(duì)照組注射攜帶GFP的病毒載體。各組小鼠在相應(yīng)腦區(qū)注射相應(yīng)視蛋白后，按腦區(qū)分類將光纖分別埋入DP，MO，VTA，PFC四種腦區(qū)注射上方附近，術(shù)后對(duì)小鼠進(jìn)行單籠飼養(yǎng)，約3到4周后開(kāi)始進(jìn)行行為學(xué)試驗(yàn)。3.3建立抑郁癥研究的模型

（1）糖水偏好模型。將各組小鼠放在一系列的溫和應(yīng)激之下，使其受到不可預(yù)知的刺激。這些刺激包括使小鼠挨餓，不定時(shí)潑灑冰水，束縛小鼠等等。在經(jīng)過(guò)三周的溫和刺激之后，觀察小鼠對(duì)糖水的偏好性并同對(duì)照組對(duì)比，小鼠對(duì)于糖水的偏好明顯降低，并同時(shí)出現(xiàn)攻擊力降低，毛色變差等現(xiàn)象。判斷為小鼠的缺乏，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。

（2）公鼠造模。經(jīng)過(guò)篩選，選擇進(jìn)攻能力較強(qiáng)的大鼠（大白），和進(jìn)攻能力很弱的小鼠（小黑）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小黑作為入侵鼠放在大白的籠子中，并讓他們進(jìn)行身體接觸，每天15分鐘左右。在每天其余時(shí)間內(nèi)將大白和小黑用帶小孔的透明隔板隔開(kāi)，讓小黑可以看到聞到大白，從而對(duì)小黑造成心理陰影。十五天后，將大白盒小黑共同放入社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)箱中分為了角落區(qū)和交互區(qū)。分別在交互區(qū)有大白和無(wú)大白的情況下，觀察小黑在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間多少，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。

3.4利用光遺傳學(xué)技術(shù)操縱興奮或抑制小鼠的腦區(qū)

分別用公鼠造模和糖水偏好兩種基礎(chǔ)模型得到的抑郁小鼠進(jìn)行光遺傳學(xué)操作實(shí)驗(yàn)。已注射光敏感蛋白的實(shí)驗(yàn)小鼠，可以在適合光刺激情況下興奮（ChR2）或抑制（NpHR）該腦區(qū)的神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)該4個(gè)腦區(qū)的調(diào)控，探究相應(yīng)腦區(qū)的興奮或抑制對(duì)抑郁癥小鼠模型行為的影響。

將不同的抑郁癥建模方式得到的小鼠，選擇固定頻率對(duì)相應(yīng)腦區(qū)進(jìn)行光刺激一段時(shí)間，對(duì)于“公鼠造模模型實(shí)驗(yàn)組”，統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間比例，對(duì)于“糖水偏好實(shí)驗(yàn)組”，觀察統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠對(duì)糖水的喜好程度，根據(jù)光刺激前后小鼠行為變化來(lái)推斷抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)。

4總結(jié)與展望

篇6

關(guān)鍵詞行為遺傳學(xué)，抑郁，焦慮，行為偏差，雙生子研究。

分類號(hào) B845

1 情緒與行為問(wèn)題的行為遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

行為遺傳學(xué)是在遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)、心理學(xué)等學(xué)科基礎(chǔ)上形成的一門(mén)交叉學(xué)科，結(jié)合微觀的分子遺傳學(xué)水平和宏觀的社會(huì)行為水平的研究，探究在基因和環(huán)境的動(dòng)態(tài)交互過(guò)程中人類復(fù)雜行為的形成機(jī)制。19世紀(jì)末至今，行為遺傳學(xué)已跨入第3個(gè)世紀(jì)。從孟德?tīng)枂位蜻z傳定律到多基因系統(tǒng)與環(huán)境交互作用影響復(fù)雜的人類行為，從傳統(tǒng)的計(jì)量遺傳學(xué)研究到連鎖、關(guān)聯(lián)研究再到功能基因組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，無(wú)論在思想體系還是研究方法上，行為遺傳學(xué)都取得了突破性進(jìn)展[1]。在情緒和行為問(wèn)題的研究領(lǐng)域內(nèi)，研究者在抑郁、行為等方面開(kāi)始取得令人振奮的成果，同時(shí)也提出了更多的研究問(wèn)題。

1.1焦慮障礙的行為遺傳學(xué)研究

焦慮障礙是包括廣泛性焦慮障礙、恐怖癥、驚恐發(fā)作、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙以及強(qiáng)迫癥等在內(nèi)的一大類情緒障礙。焦慮障礙是最常見(jiàn)的心理疾病之一，據(jù)國(guó)外研究報(bào)道，驚恐發(fā)作的終生患病率為3%，廣泛性焦慮障礙為5%，特殊恐怖癥為11%，社交恐怖癥為13%，強(qiáng)迫癥為3%[2]。焦慮障礙不僅直接地?fù)p害著個(gè)體的身心健康，而且可以導(dǎo)致酗酒、抑郁等問(wèn)題。

目前，研究者認(rèn)為焦慮障礙是遺傳和環(huán)境兩者互動(dòng)的結(jié)果，但目前針對(duì)焦慮障礙的行為遺傳學(xué)的具體研究結(jié)果還存在爭(zhēng)議。家庭研究發(fā)現(xiàn)這類障礙具有家族相似性[3]。兩項(xiàng)基于臨床樣本的雙生子研究顯示，遺傳因素對(duì)焦慮發(fā)病有影響[4]；而另外兩項(xiàng)基于一般人群的雙生子研究則得到了相反的結(jié)論[5,6]；但是一項(xiàng)基于一般人群的大規(guī)模女性雙生子研究結(jié)果似乎又偏向于支持遺傳的影響[7]。針對(duì)兒童和青少年群體的雙生子研究結(jié)果同樣有不同傾向。例如，一項(xiàng)使用8~16歲雙生子的研究支持共享環(huán)境的影響而不支持遺傳因素的影響，而另一項(xiàng)使用3~18歲雙生子的研究發(fā)現(xiàn)兩者對(duì)社交焦慮都有影響。Bolton等對(duì)英國(guó)上千對(duì)雙生子在4~6歲時(shí)的研究則發(fā)現(xiàn)，遺傳對(duì)分離焦慮障礙、特殊恐怖癥等早期焦慮障礙具有重要影響，兩者病癥的遺傳影響顯著大于環(huán)境因素的影響[8]。對(duì)于各種特定的焦慮障礙，各研究間仍然無(wú)法得到統(tǒng)一的結(jié)論。目前被認(rèn)為與遺傳有關(guān)的焦慮障礙包括驚恐發(fā)作、廣泛性焦慮障礙、強(qiáng)迫癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙[9]。

焦慮與抑郁障礙的共病率高達(dá)60％，研究者傾向于認(rèn)為兩者在病因?qū)W上存在部分共因，例如相同的遺傳易感性。分子水平的研究顯示杏仁核－顳葉－前額葉皮層、單胺系統(tǒng)、應(yīng)激－激素反應(yīng)系統(tǒng)與焦慮和抑郁障礙有關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，從基因與環(huán)境互動(dòng)的角度，研究者探討了5-HT1A受體、五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（serotonin transporter, 5-HTT）、色胺酸羥化酶2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）基因的作用及影響這些基因表達(dá)的發(fā)展關(guān)鍵期。但總的來(lái)說(shuō)，焦慮障礙的分子行為遺傳學(xué)研究目前尚處于初期階段[10]。有報(bào)道指出，5-HTT基因多態(tài)性與焦慮相關(guān)人格特質(zhì)有關(guān)，大約可以解釋總變異性的3%到4%，可以解釋遺傳差異的7%到9%[11]。

1.2抑郁的行為遺傳學(xué)研究

在世界范圍內(nèi)，抑郁癥是名列前五的致殘和導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的原因之一。預(yù)計(jì)到2010年，抑郁癥將在全世界范圍內(nèi)成為第二大負(fù)擔(dān)的疾病。在我國(guó)，隨著社會(huì)的轉(zhuǎn)型，國(guó)民經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，抑郁癥發(fā)病率有著逐年上升的趨勢(shì)。特別值得注意的是，近年來(lái)不斷發(fā)生青少年抑郁患者的自殺事件，不僅對(duì)家庭和社會(huì)造成了相當(dāng)大的精神和物質(zhì)損失，還形成非常消極的社會(huì)影響?？蒲腥藛T正不斷努力，試圖了解影響抑郁癥發(fā)病的各種因素，尋找有效的手段控制和治療抑郁癥。

行為遺傳學(xué)研究專家Robert Plomin等綜合7項(xiàng)家庭研究的結(jié)果顯示抑郁癥患者家庭成員的發(fā)病危險(xiǎn)為9%，明顯高于3%的基線水平，提示遺傳因素在抑郁癥發(fā)病中的重要作用。而運(yùn)用雙生子研究的方法也證實(shí)遺傳因素在抑郁癥發(fā)病中起到不可忽視的作用。一項(xiàng)基于住院患者的研究顯示，同卵雙生子的共病率為40%，顯著高于異卵雙生子的共病率11%[12]。在近期的兩項(xiàng)基于住院患者的研究中，同卵雙生和異卵雙生的平均共病率分別為42%和20%[13]。對(duì)于輕、中度抑郁癥，比較各研究的結(jié)果，似乎很難得到較確定的結(jié)論。但一些研究顯示，遺傳的影響程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比，抑郁越嚴(yán)重，遺傳因素的影響就越顯著[13,14]。

現(xiàn)代分子生物學(xué)為行為遺傳學(xué)研究提供了新的契機(jī)，許多研究者致力于將二者結(jié)合起來(lái)，并且已經(jīng)取得了一些令人振奮的成果。例如，Caspi等考查了基因－環(huán)境交互作用的問(wèn)題：面對(duì)同樣的壓力生活事件，為什么有些人會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀，而另外一些人則不會(huì)[15]。他們發(fā)現(xiàn)，5-HTT基因在壓力性事件誘發(fā)抑郁的環(huán)節(jié)上具有調(diào)制作用。5-HTT基因在啟動(dòng)子區(qū)有短和長(zhǎng)兩種等位基因，具有短等位基因的個(gè)體面臨壓力性事件時(shí)，更容易出現(xiàn)抑郁癥狀、患上抑郁癥甚至自殺。另一個(gè)與五羥色胺代謝有關(guān)的基因TPH基因被認(rèn)為是與自殺行為和抑郁有關(guān)的主要候選基因之一[16,17]。

1.3青少年偏差行為的行為遺傳學(xué)研究

發(fā)展心理學(xué)和社會(huì)心理學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，青春期的個(gè)體正處于身體和心理發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，經(jīng)歷性的萌發(fā)到成熟，正處于人生的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這時(shí)期的個(gè)體常常面對(duì)學(xué)業(yè)、家庭關(guān)系、就業(yè)、人際交往等問(wèn)題，承受較多壓力和挫折。而青少年的社會(huì)適應(yīng)功能和應(yīng)對(duì)挫折的能力發(fā)展還不成熟，因此，青春期容易發(fā)生行為偏離。但越來(lái)越多的行為遺傳學(xué)研究卻顯示，青少年偏差行為的發(fā)生也受遺傳因素的影響。

結(jié)合分子遺傳學(xué)的研究，Caspi等2002年的研究[18]發(fā)現(xiàn)兒童受虐待的生活經(jīng)歷與單胺氧化酶（MAO－A）基因的交互作用，結(jié)果表明那些幼時(shí)受到虐待并且攜帶編碼低水平MAO－A基因型的兒童與那些雖然幼時(shí)受虐待但攜帶編碼高水平MAO－A基因型的兒童比起來(lái)，前者的行為幾乎是后者的兩倍。

國(guó)外關(guān)于青少年焦慮、抑郁和偏差行為的行為遺傳學(xué)研究正方興未艾，還有很多具體問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。與此同時(shí)，我們國(guó)家的研究則正在起步，建立我國(guó)的青少年行為遺傳學(xué)研究的樣本庫(kù)，并開(kāi)展相關(guān)研究具有特殊的學(xué)術(shù)價(jià)值和社會(huì)意義。

2 行為遺傳學(xué)研究中雙生子研究的價(jià)值與現(xiàn)狀

2.1雙生子研究方法的新進(jìn)展

近年來(lái)，行為遺傳學(xué)的研究方法，包括雙生子研究方法都有了新的發(fā)展。2000年人類基因組全序列的公布與分子遺傳學(xué)新技術(shù)的發(fā)展，大大推動(dòng)了分子人類遺傳學(xué)的研究，并增加了人們對(duì)基因產(chǎn)品及其在細(xì)胞水平上功能的理解，為研究基因和行為之間的關(guān)系提供了重要的機(jī)會(huì)。倫敦大學(xué)精神病學(xué)研究所于1994年建立包含16000對(duì)英國(guó)雙生子被試的大規(guī)模縱向研究項(xiàng)目，開(kāi)始重構(gòu)量化行為遺傳學(xué)的研究。2002年和2003年，Caspi等結(jié)合傳統(tǒng)的心理學(xué)評(píng)估方法和候選基因技術(shù)進(jìn)行研究，獲得的研究成果更極大地鼓舞著研究者進(jìn)一步探索微觀分子水平和宏觀社會(huì)行為水平間的聯(lián)系[15,18]。

在過(guò)去的20年里，隨著行為遺傳學(xué)研究的發(fā)展，越來(lái)越多的研究者發(fā)現(xiàn)，在人類行為遺傳學(xué)研究中微觀層面的基因技術(shù)不再是主要困難，影響研究水平的關(guān)鍵因素回歸到宏觀層面的行為數(shù)據(jù)問(wèn)題上。行為數(shù)據(jù)的來(lái)源、獲取方式、客觀性等成為目前行為遺傳學(xué)研究首要考慮的問(wèn)題。

自高爾頓在百年之前對(duì)天才的遺傳因素進(jìn)行研究以來(lái)，雙生子設(shè)計(jì)――比較同卵雙生子（MZ）和異卵雙生子（DZ）在行為上的相似性，一直是行為遺傳學(xué)量化研究中使用范圍最廣的研究方法。雙生子在遺傳與環(huán)境方面的異同可謂“天然實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)”。近十幾年來(lái)，雙生子研究方法本身也取得了很大的進(jìn)展。最初，研究者只是單純利用雙生子研究來(lái)定量估計(jì)遺傳作用的大小，估計(jì)遺傳度的方法也只是簡(jiǎn)單的相關(guān)系數(shù)法或方差分析法。隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)的發(fā)展，研究者不僅可以得到更可靠的遺傳度估計(jì)值，還可將各種影響因素進(jìn)一步分解，并且進(jìn)一步探討遺傳度的年齡性別差異。另外，許多研究者還將雙生子研究與其他類型研究結(jié)合起來(lái)，以獲取更多的有用信息。如與收養(yǎng)研究結(jié)合起來(lái)，可以將環(huán)境因素進(jìn)一步分解。近年來(lái)，結(jié)合新的分子遺傳學(xué)技術(shù)后，雙生子研究方法變得更加富有價(jià)值[19,20]。

行為遺傳學(xué)在分子和環(huán)境水平的迅速發(fā)展使我們不再局限于研究遺傳因素在多大程度上影響人類行為。研究人員現(xiàn)在可以進(jìn)一步去探尋基因和環(huán)境如何影響行為的變化，探討其中的連續(xù)、共變和異質(zhì)問(wèn)題，闡述先天與后天交互發(fā)展的問(wèn)題。這些新發(fā)展對(duì)基因和環(huán)境在遺傳、表型及環(huán)境中交互作用方面的研究提供了有利條件。

2.2國(guó)內(nèi)外雙生子庫(kù)的發(fā)展?fàn)顩r

雙生子庫(kù)已經(jīng)在北歐國(guó)家系統(tǒng)地建立起來(lái)，其他工業(yè)化國(guó)家（如，英國(guó)，美國(guó)，澳大利亞，意大利，荷蘭等國(guó)）正在積極地開(kāi)展相關(guān)工作[4]。丹麥于1950年建立了世界上最早的雙生子庫(kù)[21]。瑞典有世界上最大的雙生子樣本庫(kù)，該庫(kù)有近14萬(wàn)對(duì)雙生子[22]。行為遺傳學(xué)研究專家Robert Plomin教授在英國(guó)建立了世界上最有影響的雙生子追蹤研究樣本庫(kù)。美國(guó)有多個(gè)區(qū)域性的雙生子庫(kù)，明尼蘇達(dá)雙生子家庭研究項(xiàng)目（Minnesota Twin Family Project ，MTFS）是其中最著名的之一。在亞洲，目前見(jiàn)諸報(bào)道的有影響的雙生子庫(kù)是斯里蘭卡雙生子庫(kù)[23]。國(guó)內(nèi)近年來(lái)也開(kāi)始開(kāi)展相關(guān)工作。例如，近年青島疾控中心在青島地區(qū)建立了雙生子發(fā)展促進(jìn)協(xié)會(huì)，登記了青島地區(qū)雙生子并在一部分成人中開(kāi)展了與疾病有關(guān)的研究[24]。

國(guó)外研究情況顯示雙生子庫(kù)為解決一些邊緣學(xué)科問(wèn)題提供了非常有力的研究方法，成果產(chǎn)出非常顯著。如，僅芬蘭雙生子庫(kù)的相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)表了近400篇科研報(bào)告[25]。而在《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》以“雙生子”、“孿生子”、“雙胞胎”為關(guān)鍵詞檢索到我國(guó)1979~2006年2月發(fā)表的中文報(bào)告累計(jì)163篇。從研究?jī)?nèi)容上看，國(guó)內(nèi)雙生子研究主要以生理發(fā)育和軀體疾病為主[26]，缺乏心理發(fā)展和精神健康方面的追蹤性研究。這和我國(guó)的人口水平和科研需要很不相符合。此外，我國(guó)大陸人口已達(dá)13億，研究統(tǒng)計(jì)顯示我國(guó)絕大部分地區(qū)雙生子的出生率在0.5%~0.9％[27]，我國(guó)的雙生子資源非常豐富。因此，充分利用我國(guó)的人口優(yōu)勢(shì)結(jié)合我國(guó)獨(dú)特的社會(huì)文化環(huán)境背景，建立一個(gè)基于人口學(xué)特點(diǎn)的雙生子樣本追蹤數(shù)據(jù)庫(kù)將對(duì)促進(jìn)我國(guó)的人類行為遺傳學(xué)研究發(fā)揮重要意義。

2.3我國(guó)青少年雙生子研究的意義及中國(guó)科學(xué)院心理研究所青少年雙生子庫(kù)的建設(shè)

隨著國(guó)際上行為遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，隨著我國(guó)對(duì)心理健康問(wèn)題的日益關(guān)注，建立我國(guó)行為遺傳學(xué)研究的樣本庫(kù)，并深入開(kāi)展心理健康的遺傳與環(huán)境交互作用的研究已勢(shì)在必行。

國(guó)際上，分子行為遺傳學(xué)總體上還處于起步階段，國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究基本處于空白狀態(tài)。有關(guān)環(huán)境－基因交互作用的研究結(jié)果具有很高的價(jià)值，但相關(guān)的報(bào)道尚不充分。關(guān)于THP基因、5HT1、5HT2、5-HTT、MAO-A等候選基因與人類行為、環(huán)境之間相互作用的研究還有待進(jìn)一步探究。而且現(xiàn)有的基因研究大多以歐美白種人為樣本，其結(jié)果有待于在其他人種和社會(huì)文化環(huán)境中進(jìn)一步證實(shí)。因此，建立中國(guó)的雙生子樣本庫(kù)，并以此為基礎(chǔ)，研究抑郁、焦慮和偏差行為的問(wèn)題，不僅可以為國(guó)內(nèi)相關(guān)社會(huì)問(wèn)題的解決提供科研基礎(chǔ)，而且為國(guó)際行為遺傳學(xué)領(lǐng)域提供了基于黃種人和東方文化社會(huì)的寶貴資料。

青少年期是心理發(fā)展的關(guān)鍵階段之一。以往研究發(fā)現(xiàn)青春期時(shí)個(gè)體的生理、認(rèn)知和社會(huì)情緒會(huì)發(fā)生顯著的變化，行為問(wèn)題大量涌現(xiàn)[28]。以抑郁為例，青少年期是抑郁的性別差異產(chǎn)生的主要階段，也是抑郁水平的曲線發(fā)展的重要階段[29,30]，因此對(duì)探明抑郁的發(fā)生機(jī)制十分重要。現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)青春期發(fā)動(dòng)是有更多遺傳基礎(chǔ)的，它的出現(xiàn)將伴隨著生理、內(nèi)分泌及腦的共同變化。因此，這一時(shí)期為研究人類行為、認(rèn)知和情緒的變化性與連續(xù)性提供了理想的契機(jī)。

值得指出的是，國(guó)外對(duì)青少年心理和行為的重要研究都采用了追蹤研究方法。事實(shí)上，青少年的心理和行為隨年齡不斷發(fā)展變化并受生活變遷的影響，如果不進(jìn)行多年的追蹤考察不可能獲得有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)。然而，我國(guó)目前非常欠缺對(duì)青少年心理健康的追蹤研究。由于文化社會(huì)背景的巨大差異，我們無(wú)法確定我國(guó)青少年心理健康發(fā)展的現(xiàn)象和機(jī)制與國(guó)外的研究結(jié)果是否相符。因此，有必要開(kāi)展對(duì)青少年心理健康的追蹤研究，探明一些重要問(wèn)題，例如：我國(guó)青少年的抑郁隨年齡是否也是曲線發(fā)展，拐點(diǎn)在什么年齡？我國(guó)抑郁的性別差異狀況如何，在何時(shí)產(chǎn)生，主要機(jī)制如何？青少年行為的發(fā)展的環(huán)境和遺傳交互作用如何體現(xiàn)？這些問(wèn)題都有賴于我國(guó)本土的追蹤研究，無(wú)法由其它研究替代回答。

中國(guó)科學(xué)院正建設(shè)行為遺傳學(xué)研究平臺(tái)，集中心理學(xué)家、神經(jīng)生物學(xué)家、遺傳學(xué)家、生物化學(xué)家、生理學(xué)家和藥理學(xué)家的綜合優(yōu)勢(shì)，對(duì)意識(shí)與思維的本質(zhì)以及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病機(jī)理進(jìn)行全面深入的研究。中國(guó)科學(xué)院心理研究所通過(guò)國(guó)際學(xué)術(shù)合作的方式組建了一支研究隊(duì)伍，采用雙生子研究方法開(kāi)展有關(guān)青少年認(rèn)知、情緒及偏差行為發(fā)展的行為遺傳學(xué)研究，探索遺傳和環(huán)境影響人類行為的機(jī)制。該項(xiàng)目葛小佳教授對(duì)青少年的情緒和行為問(wèn)題進(jìn)行了大量研究[28,30~38]，特別是青春期過(guò)渡對(duì)行為的和情緒問(wèn)題的影響及其基因與環(huán)境互動(dòng)[32]。該項(xiàng)目成員對(duì)兒童與青少年情緒特點(diǎn)與發(fā)展[39]、情緒與認(rèn)知的關(guān)系[40~42]、情緒問(wèn)題的心理測(cè)量[43]等方面也進(jìn)行了一定研究。在此基礎(chǔ)上形成一支研究隊(duì)伍，致力于研究影響人類行為的遺傳和環(huán)境因素。

目前，該項(xiàng)目已初步建立青少年雙生子信息登記系統(tǒng)，已在北京地區(qū)登記400多對(duì)雙胞胎，并確立了表型和基因型數(shù)據(jù)的收集方法。表型數(shù)據(jù)的收集主要采用心理測(cè)驗(yàn)。通過(guò)比較焦慮、抑郁和偏差行為及有關(guān)因素的多種測(cè)量工具，繼而在中學(xué)進(jìn)行試測(cè)，確定了一套適用于青少年的多角度的心理測(cè)驗(yàn)。為了建立最優(yōu)的口腔細(xì)胞收集方案和DNA提取方案，開(kāi)展了以DNA產(chǎn)率、DNA完整性和儲(chǔ)存時(shí)間等作為衡量指標(biāo)的預(yù)實(shí)驗(yàn)，比較了文獻(xiàn)中介紹的幾種常用方法，并結(jié)合該項(xiàng)目的實(shí)際情況加以改進(jìn)，確定了一套行之有效的科學(xué)收集方法和技術(shù)。

該項(xiàng)目旨在建立我國(guó)青少年雙生子庫(kù)，結(jié)合心理學(xué)研究設(shè)計(jì)與分子行為遺傳技術(shù)研究遺傳和環(huán)境影響人類行為的機(jī)制。通過(guò)縱向研究，收集大規(guī)模雙生子代表性樣本的表型和基因型數(shù)據(jù)，分析遺傳和環(huán)境資源的變化性和連續(xù)性，系統(tǒng)探討焦慮、抑郁和偏差行為的環(huán)境影響和遺傳作用，研究抑郁、焦慮和偏差行為的發(fā)展機(jī)制。為進(jìn)一步理解人類情感、認(rèn)知和行為的形成和發(fā)展機(jī)制提供重要的科研依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 白云靜, 鄭希耕, 葛小佳, 隋南. 行為遺傳學(xué)：從宏觀到微觀的生命研究. 心理科學(xué)進(jìn)展, 2005, 13: 305~313

[2] Kessler R, McGonagle K A, Zhao C B, Nelson C B, Hughes M, Eshleman S, Wittchen H U, Kendler K S. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: Results from the National Comorbidity Study. Archives of General Psychiatry, 1994, 51: 8~19

[3] Marks I M. Genetics of fear and anxiety disorders. British Journal of Psychiatry, 1986, 149: 406~418

[4] Slater E, Shields J. Genetical aspects of anxiety. In: Lader M H (Ed.), Studies of anxiety. Headley, UK: Ashford, 1969. 62~71

[5] Andrews G, Stewart G, Allen R, Henderson A S. The genetics of six neurotic disorders: A twin study. Journal of Affective Disorder, 1990, 19: 23~29

[6] Allgulander C, Nowark J, Rice J P. Psychopathology and treatment of 30344 twins in Sweden. II. Heritability estimates of psychiatric diagnosis and treatment in 12884 twin pairs. Acta Psychiatrica Scandinavica, 1991, 83: 12~15

[7] Kendler K S, Neale M C, Kessler R C, Heath A C, Eaves L J. A population-based twin study of major depression in women: The impact of varying definitions of illness. Archives of General Psychiatry, 1992, 49: 257~266

[8] Bolton D，Eley T C，O’Connor T G，et al. Prevalence and genetic and environmental influences on anxiety disorders in 6-year-old twins. Psychological Medicine, 2005, 36: 1~10

[9] Plomin R, DeFries J C, McClearn G E, McGuffin P. Psychopathology. In: Plomin R, et al. (Eds.), Behavioral Genetics. New York: Worth Publishers, 2000

[10] Leonardo E D, Hen R. Genetics of affective and anxiety disorders. Annual Review of Psychology, 2006, 57: 117~137

[11] Lesch K-P, Bengel D, Heils A, Sabol S Z, Greenberg B D, Petri S, et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 1996, 274: 1527

[12] Allen M G. Twin studies of affective illness. Archives of General Psychiatry, 1976, 33: 1476~1478

[13] McGuffin P, Katz R, Watkins S, Rutherford J. A hospital-based twin register of the heritability of DSM-IV unipolar depression. Archives of General Psychiatry, 1996, 53: 129~136

[14] Kendler K S, MacLean C J, Ma Y, O’Neill F A, Walsh D, Straub R E. Marker-to-marker linkage disequilibrium on chromosomes 5q, 6p, and 8p in Irish high-density schizophrenia pedigrees. American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics), 1999, 88: 29~33

[15] Caspi A, Sugden K, et al. Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 2003, 301 (July): 386~389

[16] Rujescu D, Giegling I, Sato T, Hartmann A M, Moller H J. Genetic variations in tryptophan hydroxylase in suicidal behavior: analysis and meta-analysis. Biological Psychiatry, 2003, 54: 465~473

[17] Bellivier F, Chaste P, Malafosse A. Association between the TPH gene A218C polymorphism and suicidal behavior: A meta-analysis. American Journal of Medical Genetics. B. Neuropsychiatric Genetics, 2004, 124: 87

[18] Caspi A, McClay J, et al. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science, 2002, 297: 851~854

[19] Boomsma D, Busjahn A, Peltonen L. Classical twin study and beyond. Nature Review, 2002, 3: 872~882

[20] 劉曉陵, 金瑜. 行為遺傳學(xué)及其新進(jìn)展. 心理學(xué)探新，2005, 25：11~21

[21] The Danish Twin Registry, , 2006-5-28

[26] 潘玲，王米渠，龍?chǎng)蔚? 10年來(lái)雙生子醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展與證候起步. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2005, 14(11): 1393~1395

[27] 干建平，鄭 堅(jiān). 中國(guó)雙生子出生率和出生性別比的地區(qū)分布. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2001, 18：283~285

[28] Ge X, Lorenz F O, Conger R D, Elder G H Jr, Simons R L. Trajectories of stressful life events and depressive symptoms during adolescence. Developmental Psychology, 1994, 31: 406~419

[29] Nolen-Hoeksema S, Girgus J S. The emergence of gender differences in depression during adolescence. Psychological Bulletin, 1994, 115: 424~443

[30] Ge X J, Natsuaki M N, Conger R D. Trajectories of depressive symptoms and stressful life events among male and female adolescents in divorced and nondivorced families. Development and Psychopathology, 2006, 18: 253~273

[31] Ge X, Conger R D, Lorenz F O, Shanahan M, Elder G H Jr. Mutual influences in parent and adolescent psychological distress. Developmental Psychology, 1995, 31: 406~419

[32] Ge X, Conger R D, Cadoret R D, Neiderhiser J, Troughton E, Stewart E, Yates W. The developmental interface between nature and nurture: A mutual influence model of adolescent antisocial behavior and parenting behaviors. Developmental Psychology, 1996, 32: 574~589

[33] Ge X, Best K, Conger R D, Simons R L. Parenting behaviors and the occurrence and co-occurrence of adolescent depressive symptoms and conduct problems. Developmental Psychology, 1996, 32: 717~731

[34] Ge X, Conger R D. Early adolescent adjustment problems and emergence of late adolescent personality. American Journal of Community Psychology, 1999, 27: 429~459

[35] Ge X, Conger R D, Elder G H Jr. The relationship between pubertal status and psychological distress in adolescent boys. Journal of Research on Adolescence, 2001, 11: 49~70

[36] Ge X, Conger R D, Elder G H Jr. Pubertal transition, stressful life events, and emergence of gender differences in adolescent depressive symptoms. Developmental Psychology, 2001, 37: 404~417

[37] Ge X, Brody G H, Conger R D, Simons R L, Murry V M. Contextual amplification of the effects of pubertal transition on African-American children’s deviant peer affiliation and externalized behavioral problems. Developmental Psychology, 2002, 38: 42~54

[38] Ge X, Kim I J, Brody G H, Conger R D, Simons R L, Gibbons F X, Cutrona C E. It’s about timing and change: Pubertal transition effects on symptoms of major depression among African American Youths. Developmental Psychology, 2003, 39: 430~439

[39] 陳祉妍. 負(fù)面評(píng)價(jià)恐懼量表與考試焦慮量表在中學(xué)生中的測(cè)試報(bào)告.中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，2002，16（12）：855~857

[40] 楊小冬，羅躍嘉. 焦慮障礙患者的注意偏向和自我注意特點(diǎn). 中國(guó)心理衛(wèi)生雜志. 2005, 19(8): 545~548

[41] Li X, Li X, Luo Y-J. Anxiety and attentional bias for threat: An event-related potential study. Neuroreport, 2005, 16 (13): 1501~1505

[42] Poliakoff E, Miles E, Li X, Blanchette I.The effect of visual threat on exogenous spatial attention to touch. Cognition, 2006 (in press)

[43] 陳祉妍，黃崢，劉嘉. 同伴互評(píng)對(duì)初中生的TAT中親和意象的影響研究. 心理科學(xué)，2003，26（2）：301~304

The Advance of Behavioral Genetics Studies on Adolescent Anxiety, Depression and Deviant Behaviors

Chen Zhiyan1, Li Xinying 1, Yang Xiaodong 1, Ge Xiaojia1,2

(1 Adolescent Twin Study Group, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)

(2 Department of Human and Community Development, UC Davis，USA)

Abstract：Behavioral genetics researches on adolescent emotional and behavioral problems have shown that both genetic and enviormental influences on depression, anxiety and deviant behaviors. For the last two decades, the new advances of behavioral genetics methods have provided researchers better opportunities to elucidate the mechanisms of gene and enviornment interactions. It is also a opportune time for psychologists to be involved in the investiagtion of the effect of gene and enviornment interaction on psychological development. We reviewed the current status of related researches and discussed the significance of developing Chinese twin registry for carrying out behavioral genetics research on adolescent emotional and behavioral problems.

篇7

關(guān)鍵詞　醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)　趣味教學(xué)法　調(diào)查

中圖分類號(hào)：G424 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程結(jié)構(gòu)復(fù)雜、內(nèi)容覆蓋面廣、跨度大、發(fā)展快、與其它學(xué)科的交叉滲透廣泛，對(duì)教師的專業(yè)修為要求較高。在一般的醫(yī)學(xué)院校，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程多在大學(xué)二、三年級(jí)開(kāi)設(shè)，課程的部分基礎(chǔ)理論知識(shí)學(xué)生已在低年級(jí)或高中階段學(xué)習(xí)過(guò)，要求教師課程設(shè)計(jì)、內(nèi)容取舍得當(dāng)。另外，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程內(nèi)容多而雜，在教學(xué)過(guò)程中容易出現(xiàn)主線不清晰、體系不嚴(yán)密、層次不分明、學(xué)生理不清、重點(diǎn)記不牢等問(wèn)題，特別是很多內(nèi)容枯燥乏味，如果教師講授馬虎、呆板、教條、沒(méi)有生氣，那么學(xué)生學(xué)習(xí)困難、味同嚼蠟，甚至個(gè)別學(xué)生有惰學(xué)、厭學(xué)、懼學(xué)、逃學(xué)等問(wèn)題。因此教師在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)中必須根據(jù)教學(xué)內(nèi)容，結(jié)合課堂實(shí)際，利用趣味教學(xué)法，讓學(xué)生在愉快、歡樂(lè)中學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)知識(shí)，提高學(xué)生學(xué)習(xí)效果。本文根據(jù)筆者在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)中的體會(huì)，結(jié)合近年在大一和大三課程教學(xué)中的問(wèn)卷調(diào)查，對(duì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)趣味教學(xué)法作粗淺探討，以利醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)質(zhì)量的提高。

1 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程內(nèi)容趣味性課前、課后調(diào)查

在授課前和授課后，按教材章節(jié)順序，對(duì)教材內(nèi)容的緒論、遺傳的分子基礎(chǔ)、遺傳的細(xì)胞基礎(chǔ)、人類基因組學(xué)與醫(yī)學(xué)、單基因遺傳病、多基因遺傳病、線粒體遺傳病、染色體病、分子病與先天性代謝缺陷病、群體遺傳學(xué)、腫瘤遺傳學(xué)、免疫遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、發(fā)育遺傳學(xué)、行為遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、輻射遺傳學(xué)、遺傳病的診斷、遺傳病的治療、遺傳病的預(yù)防、優(yōu)生與優(yōu)育內(nèi)容進(jìn)行趣味性調(diào)查，結(jié)果如圖1所示。

調(diào)查表明，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程內(nèi)容在授課前認(rèn)為有趣的占59.26%，而授課后認(rèn)為有趣的學(xué)生比例達(dá)84.78%，說(shuō)明通過(guò)講授確實(shí)提高了學(xué)生學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程的興趣。其中提高學(xué)生興趣最明顯的是緒論部分，課前為45%，課后達(dá)93%，提高了一倍多，因?yàn)榫w論部分教師的課件、教案、講稿、教學(xué)理念、教學(xué)設(shè)計(jì)等方面準(zhǔn)備充分，它關(guān)系到學(xué)生對(duì)今后所有醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程的聽(tīng)課積極性，因此應(yīng)該達(dá)到這種效果。同時(shí)也表明，無(wú)論什么課程內(nèi)容，只要老師精心準(zhǔn)備，都會(huì)使枯燥的內(nèi)容生動(dòng)有趣。從課程結(jié)構(gòu)的課后趣味性分析，遺傳學(xué)知識(shí)運(yùn)用方面學(xué)生認(rèn)為趣味性最高，達(dá)90.4%，人類遺傳病和遺傳臨床理論次之，分別為83.2%和84.2%，而遺傳基礎(chǔ)理論趣味性最差，為80.5%。

2 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程教學(xué)方法趣味性調(diào)查

針對(duì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程內(nèi)容，采用不同教學(xué)方法調(diào)查學(xué)生學(xué)習(xí)趣味性，結(jié)果如圖2所示，班級(jí)小組討論后學(xué)生講解趣味性最高，占33.3%，班級(jí)小組討論后教師講解趣味性占23.8%，主講教師授課講解趣味性占24%，播放其他教師講解錄像趣味性占10.6%，學(xué)生自學(xué)趣味性占8.3%。結(jié)果表明，采用互動(dòng)式教學(xué)方法最受學(xué)生歡迎，占57.1%，而播放其他教學(xué)名師的講解錄像學(xué)生認(rèn)為趣味性不高，只比學(xué)生自學(xué)高2.3%，顯示教學(xué)名師講解錄像只能作為教學(xué)資料使用，無(wú)法提高學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性。

3 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程講授方法趣味性調(diào)查

趣味講授活躍課堂氛圍，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的熱情，讓課堂產(chǎn)生愉悅感，使學(xué)生輕松、愉快、爽心地進(jìn)入學(xué)習(xí)狀態(tài)，提高醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程學(xué)習(xí)效果。在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課堂講授中，綜合各種趣味性教學(xué)技能，采用故事引導(dǎo)、比喻擬人、動(dòng)畫(huà)模擬、套用小品、古語(yǔ)今用、寓言俗語(yǔ)、打油詩(shī)、熱點(diǎn)流行語(yǔ)、漫畫(huà)卡通畫(huà)、視頻插入、連環(huán)提問(wèn)、故意歪曲、故意夸大、標(biāo)新立異、滑稽比喻、一語(yǔ)雙關(guān)、答非所問(wèn)、詼諧夸張等講授方法，發(fā)揮學(xué)生“無(wú)意識(shí)”心理活動(dòng)，集中學(xué)生注意力、增強(qiáng)學(xué)生記憶力，幫助理解、啟迪思維、豐富想象，學(xué)生可以毫不費(fèi)力、輕松愉快地學(xué)懂知識(shí)。

從課程講授方法的趣味性調(diào)查（如圖3）看，學(xué)生認(rèn)為漫畫(huà)卡通畫(huà)、打油詩(shī)、熱點(diǎn)流行語(yǔ)、故事、一語(yǔ)雙關(guān)等趣味性較高，而連環(huán)提問(wèn)、古語(yǔ)今用、故意夸大等趣味性不高。當(dāng)然，趣味教學(xué)在教學(xué)中的表現(xiàn)形式多種多樣：一是語(yǔ)言趣味，語(yǔ)言趣味的最佳表現(xiàn)是幽默，幽默是教師的課堂口頭語(yǔ)言，在導(dǎo)語(yǔ)、插語(yǔ)、結(jié)語(yǔ)中有意采用妙語(yǔ)警句、雙關(guān)語(yǔ)、故錯(cuò)等修辭手段來(lái)制造趣味，可收到愉悅諧趣的藝術(shù)效果；二是動(dòng)作趣味，教師在教學(xué)中利用趣味化的眼神表情、體態(tài)、手勢(shì)等動(dòng)作形象，以引起學(xué)生的注意或沉思；三是輔助趣味，如輔助教師教學(xué)的直觀教具模型、標(biāo)本、掛圖、表格等，具有引人發(fā)笑的特點(diǎn)。趣味是一種很難界定的心理現(xiàn)象，不同教師使用方法不盡一致，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課堂教學(xué)中需靈活使用。

4 趣味教學(xué)法對(duì)提高學(xué)生能力調(diào)查

趣味教學(xué)以其獨(dú)特藝術(shù)魅力在學(xué)生的愉悅中提高教學(xué)藝術(shù)效果和水平，體現(xiàn)機(jī)智性、娛樂(lè)性、教育性，推動(dòng)學(xué)生對(duì)知識(shí)、信息的追蹤和吸收。趣味用詼諧語(yǔ)言、形象化的手法，暗示自己的思想，啟發(fā)人們思考，產(chǎn)生意味深長(zhǎng)的美感。趣味集中學(xué)生注意力、增強(qiáng)學(xué)生記憶力，幫助理解、啟迪思維、豐富想象。趣味可以使學(xué)生毫不費(fèi)力、輕松愉快地學(xué)懂知識(shí)，潛移默化地開(kāi)發(fā)智力，提高各種能力。

篇8

【關(guān)鍵詞】黑皮質(zhì)素受體-1；基因；表型

【中圖分類號(hào)】R751【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1008-6455（2011）04-0541-01

不同人種皮膚和毛發(fā)顏色差異是人類最為顯著的特性之一。人類皮膚顏色差異是由遺傳學(xué)控制的。皮膚色素遺傳學(xué)研究已遠(yuǎn)落后于人種皮膚顏色表型多樣性和原因?qū)W的研究，尤其是鼠皮毛色素調(diào)節(jié)基因逐個(gè)被研究發(fā)現(xiàn)（在已知127個(gè)鼠色素形成基因中， 有60個(gè)已被證實(shí)是人類種間同源基因[1]）已使?fàn)顩r大為改觀。

人類皮膚色素形成具有半孟德?tīng)栠z傳模式，有多基因特性，由主要基因和修飾基因共同作用形成。色素形成是外界環(huán)境影響下的各種基因同步化相互作用的一大性狀[2]。

黑素合成生物化學(xué)和酶學(xué)方面的新發(fā)展使人們對(duì)黑素合成的遺傳調(diào)節(jié)過(guò)程有了深入的了解。 在眾多變異基因中，能影響人黑素細(xì)胞功能的有 MC1R （黑皮質(zhì)素受體-1），P基因，和TYRP 及SILV基因家族成員等。其中，MC1R表達(dá)于人黑素細(xì)胞，MC1R和α-MSH和ACTH有親近性（α-MSH：α-促黑素細(xì)胞激素和ACTH均可促進(jìn)黑素形成而使皮膚著色），一旦黑皮質(zhì)素肽結(jié)合MC1R，就會(huì)刺激黑素的形成；而P基因及TYRP 和SILV基因家族成員可直接在黑素細(xì)胞內(nèi)組裝并參與黑素小體形成。

在這里，我們主要強(qiáng)調(diào)MC1R與不同人種皮膚顏色形成的關(guān)系；MC1R關(guān)聯(lián)的不同人種皮膚顏色表型-基因型關(guān)系及MC1R基因序列多樣性譜三方面內(nèi)容。

1 MC1R與不同人種皮膚顏色形成

MC1R編碼產(chǎn)生317個(gè)氨基酸的前蛋白，如同G-蛋白受體，MC1R有50個(gè)外顯子，不含內(nèi)含子（無(wú)明顯生理學(xué)意義）。MC1R的N端有15NSTP18和29NQTG32兩個(gè)糖基化氨基酸殘基序列 ，N端糖基化有何作用還不明確。[3]黑皮質(zhì)素家族還包括其他四種受體: MC2R（ACTH受體）; MC3R 和 MC4R（在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮效應(yīng)）及MC5R（主要調(diào)節(jié)鼠皮脂腺功能，可能同樣作用于人類）[4]。

MC1R 是鼠類基因座的人類同系物，而鼠類基因座已證實(shí)可調(diào)節(jié)鼠皮毛真黑素和褐黑素的形成。在人類，真黑素的合成依賴黑素細(xì)胞表達(dá)功能性MC1R及聯(lián)結(jié)α-促黑素細(xì)胞激素共同起作用。MC1R被認(rèn)為是決定人類毛發(fā)和皮膚顏色的主要基因之一，已被成功克隆，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其位點(diǎn)在16q24.3。

Cone等猜想MC1R多態(tài)性可能是造成人類皮膚顏色差異的主要原因。紅發(fā)白皮膚北歐人表現(xiàn)了MC1R 多態(tài)性，減低了皮膚曬黑的能力，卻增加了皮膚黑色素瘤和其他皮膚腫瘤的危險(xiǎn)性[5]。與此同時(shí)，進(jìn)入歐亞大陸的人類，因日光較少緣故，MC1R等位基因未產(chǎn)生明顯變異，所以這一人群未產(chǎn)生黑色皮膚。最近進(jìn)行的MC1R啟動(dòng)子功能模型研究對(duì)放松性選擇提出了質(zhì)疑，認(rèn)為亞洲人和歐洲人的一些MC1R變異是純化和多樣化選擇活動(dòng)之結(jié)果[6]。也有研究說(shuō)明人類于不同時(shí)間不同區(qū)域發(fā)生的皮膚顏色進(jìn)化與自然選擇相關(guān)聯(lián)，它導(dǎo)致了深淺膚色表型不受約束的進(jìn)化及包括可能的皮膚著色和失色過(guò)程。

2 MC1R基因型-表型與不同人種皮膚顏色

MC1R基因編碼區(qū)具有高度多態(tài)性，已有超過(guò)35個(gè)分隔位點(diǎn)被確定[7]。在亞洲人種，雖然功能性R163Q 位點(diǎn)變異較常見(jiàn)，但研究仍很缺乏。而編碼區(qū)外的基因序列變異不對(duì)不同人種皮膚顏色差異起作用。

對(duì)人類，家族，人口以及相關(guān)疾病研究表明了MC1R多樣性與一系列重復(fù)表型息息相關(guān)。例如R151C位點(diǎn), R160W 位點(diǎn)和 D294H位點(diǎn)改變關(guān)聯(lián)著紅發(fā)白皮膚人種，因?yàn)榇蠖鄶?shù)紅發(fā)人種不是這些相關(guān)基因改變的純合子就是復(fù)合雜合子。大約10-20% 的紅發(fā)個(gè)體因某一個(gè)等位基因改變，從而顯現(xiàn)出淺紅色皮膚外觀；對(duì)于已潛在喪失兩個(gè)功能性等位基因的個(gè)體則表現(xiàn)出金發(fā)碧眼外觀 。在英國(guó)北部，超過(guò)40% 的人口具有一些已知重要下調(diào)作用的等位基因，諸如如R151C 或 R160W。

另外，以此上這些具有下調(diào)作用的功能性等位基因的重要性為標(biāo)準(zhǔn)，其他一系列表型特征也很容易被聯(lián)想到，包括反復(fù)日曬產(chǎn)生燒傷趨勢(shì)超過(guò)曬黑趨勢(shì);客觀評(píng)價(jià)雀斑和痣[8]以及黑色素瘤和其他皮膚腫瘤。

MC1R發(fā)揮日曬保護(hù)作用不是通過(guò)黑色素的數(shù)量及類型，可能借助其他無(wú)色素的機(jī)制起作用的，畢竟腫瘤產(chǎn)生于不同的細(xì)胞類型，它在日光誘導(dǎo)下發(fā)生，不會(huì)只是特異的單一細(xì)胞類型作用結(jié)果，如單一的黑色素細(xì)胞。在一項(xiàng)針對(duì)意大利人和美國(guó)人總體做的研究表明MC1R變異會(huì)使BRAF基因變異的黑色素瘤發(fā)生惡變的可能性增加。MCIR相關(guān)作用機(jī)制還不是完全清楚，需要進(jìn)行更多研究去弄清內(nèi)在關(guān)聯(lián)。[9]

3 MC1R基因序列多樣性譜

由于MC1R基因多樣性存在著程度問(wèn)題，這也使早期的綜合性研究變得混淆不清。在早期的研究中，盡管說(shuō)明了一些基因變異聯(lián)系著紅發(fā)白皮膚人種的表型，但不能指出最最有影響力的，且只證實(shí)小部分人群所具有的共有序列，對(duì)于遺傳方式仍不清楚。隨后的關(guān)聯(lián)性、家族性研究及功能性研究，只部分地認(rèn)識(shí)了一些等位基因的作用，包括 R151C, R160W 和 D294H 及其他一些等位基因。有很多仍無(wú)法弄清; 另外，家族性研究也提示V60L模型是一種緩慢作用的功能下調(diào)性等位基因，而對(duì)于其他一些等位基因，諸如D84E,其功能狀態(tài)依然不清楚且有矛盾的結(jié)果產(chǎn)生[10]。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，人類皮膚顏色的遺傳學(xué)研究尚處于初步探索階段，需進(jìn)一步了解影響皮膚顏色表型基因位點(diǎn)多態(tài)現(xiàn)象的水平，效應(yīng)及其相互作用。對(duì)MC1R研究，今后的重點(diǎn)依然是是確定其哪一等位基因起顯著意義，更多的聯(lián)系其有價(jià)值的表型特征，進(jìn)一步擴(kuò)大皮膚顏色遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究?jī)r(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] Bennett DC. The colours of mice and men-100 genes and beyond？ [J]. Pigment Cell Res. 2003. 16:576-77

[2] John PR, MakovaK, Li WH, et al .Ramsay M. DNA polymorphism and selection at the melanocortin-1 receptor gene in normally pigmented southern African individuals [J].Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. 1994:299-306

[3] 袁磊，張余光.黑素皮質(zhì)激素受體-1結(jié)構(gòu)和功能[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)。2009，1，18（1）：120-122

[4] 韓德平，田野蘋(píng).黑皮質(zhì)素受體的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)，生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè).2000，20（5）：383-385

[5] Scott MC, Suzuki I, Abdel-Malek ZA. Regulation of the human melanocortin 1 receptor expression in epidermal melanocytes by paracrine and endocrine factors and by ultraviolet radiation.[J] .Pigment Cell Res. 2002. 15:433-39

[6] Healy E, Jordan SA, Budd PS. Functional variation of MCR1 alleles from red-haired individuals.[J]. Hum. Mol. Genet. 2001.10:2397-402

[7] Makova K, Ramsay M, Jenkins T. Human DNA sequence variation in a 6.6-kb region containing the melanocortin 1 receptor promoter.[J]. Genetics 2001. 158:1253-68

[8] Sturm RA, Teasdale RD, Box NF. Human pigmentation genes: identification, structure and consequences of polymorphic variation [J] .Gene 2001. 277:49-62

篇9

關(guān)鍵詞：遺傳學(xué)；兒子患病；患病兒子；概率問(wèn)題

中圖分類號(hào)：G630 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-2851（2012）02-0164-02

一、1/2的含義

指自然狀況下男女的概率均為1/2。

二、常染色遺傳病中的兒子患病和患病兒子的概率問(wèn)題

例1：一對(duì)正常的夫婦生了一個(gè)患白化病的孩子，這對(duì)夫婦再生一個(gè)白化病兒子的概率及再生一個(gè)兒子是白化病的概率分別是？

1.解題思路

⑴由題干已知條件寫(xiě)出親本的基因型，能確定的確定，不能確定的待定。

A ×A

⑵據(jù)隱性純合子突破法推出親本的基因型

P:Aa×Aa

F1:aa

⑶由分離定律推出后代的發(fā)病情況。

P：Aa×Aa

F1:1/4AA,2/4Aa，1/4aa

⑷計(jì)算出兒子患病和患病兒子的概率。

兒子患病的概率=后代的患病概率=1/4；患病兒子的概率=后代的患病概率×1/2。

2.常犯錯(cuò)誤

大部分學(xué)生把兒子患病和患病兒子分不清楚，導(dǎo)致算出的概率一樣。即兒子的概率1/2與患病的概率1/4相乘得出兒子患病和患病兒子的概率為1/8。

3.原因分析

主要是沒(méi)有弄懂以下兩點(diǎn)。

（1）性別在前，病名在后時(shí)，性別已經(jīng)成為事實(shí)，不需乘以1/2。

（2）病名在前，性別在后時(shí)，性別沒(méi)有成為事實(shí)，生男生女各占1/2。

4.規(guī)律

常染色遺傳病中的兒子患病和患病兒子的概率

（1）兒子患病的概率=后代的患病概率。

（2）患病兒子的概率=后代的患病概率×1/2。

5.延伸

多對(duì)常染色體上的多對(duì)基因控制的多種遺傳病的情況。

例2：一個(gè)多指且膚色正常的男性與一個(gè)表現(xiàn)型正常的女性結(jié)婚后，生了一個(gè)患白化病但手指正常的孩子，則他們下一胎生一個(gè)多指且白化的兒子和兒子是多指且白化的概率分別是？

（1）解題思路

①由題干已知條件寫(xiě)出親本的基因型，能確定的確定，不能確定的待定。

A B ×A B

②據(jù)隱性純合子突破法推出親本的基因型。

P:aaBb×AaBb

F1:aabb

③由分離定律推出后代的發(fā)病情況。

P：aa×AaP:Bb×Bb

F1:1/2Aa，1/2aaF1:1/4BB,2/4Bb，1/4bb

④由自由組合定律和概率乘法原理得出兩病兼患的概率:多指白化或白化多指的概率=多指×白化=1/8。

⑤計(jì)算出兒子多指白化和多指白化兒子的概率。

兒子多指白化的概率=后代多指白化的概率=1/8；

多指白化兒子的概率=后代多指白化的概率×1/2=1/16。

（2）常犯錯(cuò)誤

多指概率=1/2,多指兒子概率為1/2×1/2=1/4；白化概率=1/4，白化兒子概率=1/4×1/2=1/8，則多指白化兒子的概率=1/4×1/8=1/32。

（3）原因分析

沒(méi)有正確理解1/2的實(shí)質(zhì)。事實(shí)上，一個(gè)1/2就已經(jīng)判別了性別，無(wú)需乘多次。

三、伴X遺傳中的兒子患病和患病兒子的概率問(wèn)題

例3、一對(duì)表現(xiàn)型正常的夫婦生了一個(gè)色盲兒子，這對(duì)夫婦再生一個(gè)兒子是色盲和色盲兒子的概率分別是多少？

1.解題思路

⑴由題干已知條件寫(xiě)出親本的基因型，能確定的確定，不能確定的待定。

XBX×XBY

⑵據(jù)兒子的色盲基因由母親提供推出親本的基因型。

P: XBXb×XBY

F1: XbY

⑶由分離定律推出后代的發(fā)病情況。

P:XBXb×XBY

F1:1/4XBXB，1/4XBXb，1/4XBY，1/4XbY，

⑷計(jì)算出兒子色盲和色盲兒子的概率。

兒子色盲的概率=兒子中色盲的概率=1/2；

色盲兒子的概率=后代中的色盲概率=1/4。

2.常犯錯(cuò)誤

大部分學(xué)生把兒子患病和患病兒子分不清楚，導(dǎo)致算出的概率一樣。即兒子的概率1/2與患病的概率1/4相乘的出兒子患病和患病兒子的概率為1/8。

3.原因分析

主要是沒(méi)有弄懂以下兩點(diǎn)。

（1）性別在前，病名在后時(shí)，性別已經(jīng)成為事實(shí)，不需乘以1/2。

（2）病名在前，性別在后時(shí)，性別沒(méi)有成為事實(shí)，生男生女各占1/2。

4.規(guī)律

伴X染色遺傳病中的兒子患病和患病兒子的概率

（1）兒子患病的概率=兒子中兒子的患病概率

（2）患病兒子的概率=后代中兒子的患病概率。

四、常染色遺傳病和伴X遺傳病同時(shí)出現(xiàn)的兒子患病和患病兒子的概率問(wèn)題

例4、一對(duì)正常的夫婦生了一個(gè)既白化又色盲的兒子，則這對(duì)夫婦下一胎生下個(gè)兒子既白化又色盲的概率及生個(gè)既白化又色盲兒子的概率分別是?

1.解題思路

⑴由題干已知條件寫(xiě)出親本的基因型，能確定的確定，不能確定的待定。

A XBX-×A XBY

⑵據(jù)伴X遺傳中的兒子的色盲基因由母親提供及常染色體中的隱性純合子突破法推出親本的基因型。

P:AaXBXb×AaXBY

F1: aaXbY

⑶由分離定律推出后代的發(fā)病情況。

P：Aa×AaP:XBXb×XBY

F1:1/4AA,2/4Aa，1/4aaF1:1/4XBXB，1/4XBXb，1/4XBY，1/4XbY

(4)由自由組合定律和概率乘法原理得出兒子色盲白化和色盲白化兒子的概率：

兒子色盲白化的概率=兒子色盲的概率×白化的概率=1/2×1/4=1/8；

色盲白化兒子的概率=色盲兒子的概率×白化的概率=1/4×1/4=1/16。

2.常犯錯(cuò)誤

白化兒子=白化的概率×1/2=1/8，色盲兒子=色盲的概率×1/2=1/8，則色盲白化兒子的概率=1/8×1/8=1/64。

3.原因分析

沒(méi)有弄清楚當(dāng)常染色遺傳病和伴X遺傳同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，其性別由性染色體決定，與常染色體無(wú)關(guān)。常染色體控制的遺傳病不需乘1/2，而兒子患病和患病兒子由伴X遺傳來(lái)決定。

4.規(guī)律

常染色遺傳病和伴X遺傳病同時(shí)出現(xiàn)的兒子患病和患病兒子的概率

篇10

［關(guān)鍵詞］意境；文學(xué)創(chuàng)作；特征；方法

意境，通俗地講指文藝作品或自然景象中所表現(xiàn)出來(lái)的情調(diào)和境界。在我國(guó)文學(xué)史上，優(yōu)秀的詩(shī)詞曲賦作品，都蘊(yùn)含著美的意境，意境成為長(zhǎng)期以來(lái)我國(guó)抒情文學(xué)創(chuàng)作傳統(tǒng)中錘煉出來(lái)的一個(gè)重要美學(xué)范疇。因此，創(chuàng)造意境是抒情文學(xué)創(chuàng)作的關(guān)鍵所在，而意境也成為抒情文學(xué)永遠(yuǎn)的靈魂。

一、意境的藝術(shù)特征

首先，在情感的基點(diǎn)上，意與境互相滲透，和諧統(tǒng)一。意境不是單一的結(jié)構(gòu)體。王國(guó)維在《人間詞話乙稿序》中說(shuō)：“文學(xué)之事，其內(nèi)足以攄己，而外足以感人者，意與境二者而已。上焉者意與境渾，其次或以境勝，或以意勝。茍缺其一，不足以言文學(xué)?！边@就是說(shuō)，意境是由意與境，主觀與客觀兩方面要素組成的。其次，意境是一個(gè)和諧廣闊的情感活動(dòng)的藝術(shù)空間，具有豐富的蘊(yùn)藉和情思內(nèi)涵。意境描寫(xiě)景物和人物，目的不是為了給景物和人物本身構(gòu)造形象，而是為了創(chuàng)造一種藝術(shù)境界。它是一種特有的空間。意境和意象是不同的。一般說(shuō)，象是具體的物象，意象通常指一個(gè)單一的事物形象。而意境則是物象與物象之間多重復(fù)合聯(lián)系所構(gòu)成的一種耐人尋味的場(chǎng)景、氛圍、畫(huà)面、情調(diào)、韻味，是“境象非一，虛實(shí)難明”的化境，是意象與意象互相作用產(chǎn)生出新質(zhì)的一種藝術(shù)空間。再次，意境能夠引發(fā)讀者的想象和思索。意境形象需要依賴意象，可是意境形象的具體性，并不直接體現(xiàn)在單獨(dú)的意象身上，意境的意味無(wú)限性，存在于意象與意象之間的功能結(jié)構(gòu)所形成的藝術(shù)空間上，因而，依靠感受、體驗(yàn)和分析個(gè)別有限的意象，是不能把握意境的豐富內(nèi)涵的。

二、意境創(chuàng)造的過(guò)程與方法

創(chuàng)造意境的方法，主要是通過(guò)意象的選擇與組合，創(chuàng)造具有境外之境、象外之旨的藝術(shù)空間，要點(diǎn)在于處理好形與神、虛與實(shí)的和諧契合，即要做到形神兼?zhèn)?、虛?shí)相生。意境的虛實(shí)結(jié)合，有兩條途徑，即寓虛境于實(shí)景的方法與化情思為景物的方法。

（一）寓虛境于實(shí)景

寓虛于實(shí)，以實(shí)顯虛，這種虛實(shí)隱現(xiàn)的莫測(cè)變化和靈活運(yùn)用，是各類藝術(shù)都需要的表現(xiàn)方式，因?yàn)榍擅畹靥幚硖搶?shí)關(guān)系，是達(dá)到以少總多、以一當(dāng)十的藝術(shù)效果的重要途徑。這種方法在中國(guó)傳統(tǒng)的戲曲和繪畫(huà)藝術(shù)當(dāng)中有著廣泛的應(yīng)用。在抒情性文學(xué)的意境中，其主要表現(xiàn)為“形”與“神”的關(guān)系。即作者把作品中所描繪的實(shí)景與在實(shí)景之外通過(guò)比喻、暗示、象征等手法形成的想象的虛境交融在一起，從而呈現(xiàn)出一個(gè)似有實(shí)無(wú)，似無(wú)實(shí)有，若有若無(wú)，亦有亦無(wú)的境界。

（二）化情思為景物

情感貫穿于文學(xué)創(chuàng)作的全過(guò)程，是文學(xué)作品不可缺少的特有內(nèi)容。寓虛境于實(shí)境，化情思于景物，這兩種創(chuàng)造意境的途徑，都具有因小見(jiàn)大，以少總多，用有限表現(xiàn)無(wú)限的功能。它們不是互相對(duì)立完全分離的。在創(chuàng)作過(guò)程和具體作品中，它們往往是同時(shí)存在、互補(bǔ)互成的。唯有熟諳了這種相互結(jié)合相互轉(zhuǎn)換的關(guān)系，方能做得出情澄意深，氣象萬(wàn)千的意境。意境有不同的類別。在意境的創(chuàng)造過(guò)程中，由于作家的個(gè)性、風(fēng)格和表現(xiàn)方法上的差異，意與境兩者的相互關(guān)系尤其是顯現(xiàn)形式也會(huì)不同，因此產(chǎn)生出意境的不同形態(tài)。一般來(lái)說(shuō)，意境可劃分為兩類：無(wú)我之境和有我之境。無(wú)我之境的特點(diǎn)是什么？王國(guó)維說(shuō)：“無(wú)我之境，以物觀物，故不知何者為我，何者為物”?！盁o(wú)我之境，人惟于靜中得之。”嚴(yán)格地說(shuō)，詩(shī)在任何境界中都必須有我，都必定是我性格、情趣和經(jīng)驗(yàn)的返照，寫(xiě)在詩(shī)中之物，也都已是情感的眼睛看出來(lái)的另一種自然風(fēng)貌。有我之境的特點(diǎn)是什么？王國(guó)維說(shuō)：“有我之境，以我觀物，故物皆著我之色彩?！薄坝形抑常谟蓜?dòng)之靜時(shí)得之。”有我之境，不是以我代物，不是唯我之境，而是詩(shī)人感情比較強(qiáng)烈，非把自己的情懷傳遞到景物上去渲泄不可，于是他所捕捉到的景物，也都染上了濃烈的情感色彩，成為明顯的“情物”。無(wú)我之境與有我之境在主體情感表現(xiàn)形態(tài)上的區(qū)別，同它們形成過(guò)程的差異有關(guān)。無(wú)我之境的產(chǎn)生，往往是先有景物，使詩(shī)人見(jiàn)景生情，情是由景引起的，感受上是主動(dòng)的，情是被動(dòng)的。所以，在意境形象中，景較突出，情則比較隱約。