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【摘要】：華蟾酥毒基(Cinobufagin)是蟾酥中的一種單體，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，目前對其功效研究頗多，劑型研究也較多，現(xiàn)對華蟾酥毒基藥理作用及制劑研究狀況進(jìn)行簡要總結(jié)，為制備高效實(shí)用的臨床藥物提供有益線索。

【關(guān)鍵詞】華蟾酥毒基；藥理；劑型；綜述

Abstract：Cinobufaginisonemonomeroftoadvenom，withmanybioefficacy；presentlythere’smanystudiesonit，soisdosageform；nowitbrieflysumsupitspharmacofunctionanddosageformresearch，toofferhelpfulcluesforpreparinghigheffectandpracticalclinicaldrugs.

Keywords：Cinobufagin；pharmaco；dosageform；review

華蟾酥毒基(又名華蟾毒精，)是中藥蟾酥中的一種蟾毒配基，是國家藥典規(guī)定的中藥蟾酥的質(zhì)控成分,分子式為C26H34O6，相對分子質(zhì)量為442.54。是一種具有醚鍵的甾體化合物，難溶于水，體內(nèi)半衰期短且分布廣泛，并具有較強(qiáng)的毒性?，F(xiàn)對華蟾酥毒基藥理作用及制劑研究狀況綜述如下。

1華蟾酥毒基藥理作用

1.1抗腫瘤作用及相關(guān)機(jī)制

（1）對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用。華蟾酥毒基(Cino)對細(xì)胞膜有直接破壞作用，研究表明1×10-7mol/L華蟾酥毒基能使人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞膜通透性改變繼而引起細(xì)胞器水腫變性進(jìn)而死亡［1］。（2）抑制血管生成作用。一定劑量的華蟾酥毒基能抑制毛細(xì)管樣的網(wǎng)絡(luò)形成。經(jīng)圖像分析儀定量檢測，8nmol/L的Cino即可顯著抑制毛細(xì)管的生成，F(xiàn)CM分析可見血管內(nèi)皮細(xì)胞阻滯于G2/M期,細(xì)胞增殖受到抑制。Cino能特異的預(yù)防小牛主動脈內(nèi)皮（BAE）細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)的G0/G1期的通路，使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生［2］。（3）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。1×10-6mol/L華蟾酥毒基可將肝癌細(xì)胞系SMMC7721和BEL7402細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，降低進(jìn)入S期的比例從而加速瘤細(xì)胞死亡，華蟾酥毒可以明顯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［3］。Cino明顯影響SMMC7721細(xì)胞S期DNA含量及增殖指數(shù)，透射電鏡觀察顯示：Cino作用后，可見成片的細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、線粒體腫大呈空泡樣，溶酶體增多等細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變。其中以人宮頸癌細(xì)胞(Hela)和人肝癌細(xì)胞(BEL7402)最為敏感［4］。（4）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，Cino低濃度時能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,使腫瘤細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生分化，從而抑制Na+-K+-ATP酶的活性［5］。Cino是一種高效的細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，1×10-8mol/L的Cino作用于SMMC7721細(xì)胞，能使細(xì)胞向分化型轉(zhuǎn)變，表明Cino能特異地誘導(dǎo)細(xì)胞分化［6］。（5）逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用。而Cino對SMMC7721細(xì)胞的多藥耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用，其逆轉(zhuǎn)機(jī)制是在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)耐藥基因（MDRmRNA）,從而降低多藥耐藥細(xì)胞Pgp的表達(dá)［7］。Cino不但可以抑制BEL7402細(xì)胞的生長，且對耐藥株BEL7402/DOX仍有較強(qiáng)的殺傷作用［8］。（6）免疫增強(qiáng)作用。Cino能保護(hù)或提高機(jī)體的免疫功能，如Cino可提高小鼠肉瘤細(xì)胞（S180）荷瘤小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞的增殖能力，并可較長時間維持在較高水平，也能部分阻礙瘤株對脾臟NK細(xì)胞活力的抑制作用，相對改善荷瘤小鼠由于腫瘤而引起的白介素2（IL2）分泌能力下降，顯著提高免疫細(xì)胞(CTL)活力，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)［9］。（7）抑制癌細(xì)胞DNA、RNA合成及反突變作用。吳萬垠等［10］用Cino進(jìn)行小鼠肝癌HepA抑制實(shí)驗(yàn)，以病理細(xì)胞圖象分析儀分析小鼠細(xì)胞DNA含量，結(jié)果其抑瘤率明顯高于對照組(P＜0.01)，能顯著降低小鼠肝癌細(xì)胞的DNA光密度值、核面積、及DNA指數(shù)，同時能提高肝癌細(xì)胞中二倍體細(xì)胞的比例，降低超五倍體細(xì)胞比例。

1.2Cino對心血管、血壓及呼吸的影響

Toma·S等將地高辛和華蟾酥毒基間斷給予大鼠靜脈注射后比較華蟾酥毒基及其代謝產(chǎn)物與地高辛在血清中的含量，發(fā)現(xiàn)地高辛?xí)谘褐行罘e，而華蟾酥毒基及其代謝產(chǎn)物則無此特性［11］。用同位素示蹤技術(shù)，顯示華蟾酥對正常鈣離子濃度下心肌無調(diào)節(jié)作用，但能夠促進(jìn)低Ca2+溶液中心肌Ca2+內(nèi)流［12］。Cino有著顯著的呼吸興奮作用，可引起多種麻醉動物呼吸興奮。王隸書等采用將華蟾酥精制成華蟾毒精氣霧劑，臨床觀察表明，藥物用量少，很快引起動物呼吸加速。

1.3Cino的麻醉止痛作用

Cino的局麻作用約為蟾毒靈的1/6左右，較可卡因大5～10倍左右。0.1％～0.5%的華蟾酥毒基溶液局部應(yīng)用能引起舌頭麻木，其局麻作用點(diǎn)可能為感覺神經(jīng)末梢感受器，對神經(jīng)纖維作用很弱，其不飽和內(nèi)脂環(huán)的存在和C3位的羥基對其發(fā)揮局麻作用是必要的［13］。

1.4抗輻射作用

toilovLM等［14］用能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II（TopoII）活性而又不引起DNA損傷劑量的Cino預(yù)處理大鼠卵巢細(xì)胞，后進(jìn)行X線照射造成DNA損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理組的細(xì)胞DNA修復(fù)明顯加快，而未經(jīng)處理組的DNA損傷修復(fù)則明顯普遍延遲。

1.5抑菌抗炎作用

華蟾酥毒基能激活小鼠腹腔游走巨噬細(xì)胞，提高其吞噬能力，又能直接殺傷細(xì)菌和抑制細(xì)菌生長，對大鼠甲醛－濾紙球肉芽腫具有抗炎作用［15］。

1.6其他藥理作用

（1）wang等［16］發(fā)現(xiàn)雄性大鼠經(jīng)Cino給藥，減少了促黃體生成激素(LH)對促性腺激素釋放激素以及在體內(nèi)外分泌睪酮的反應(yīng)。（2）Cino可誘發(fā)驚厥并有致幻作用，給大鼠靜脈注射Cino6.4mg/kg即可引起強(qiáng)直性驚厥，全腦的乙酰膽堿總含量降低，腦中游離乙酰膽堿則顯著增加［17］。（3）Cino對突觸前乙酰膽堿的釋放有促進(jìn)作用，在15～50mmol/L濃度時華蟾酥毒基在體外可以增強(qiáng)去甲腎上腺素所引起的大鼠輸精管的收縮，并顯示出劑量依賴性的收縮反應(yīng)。

2華蟾酥毒基制劑學(xué)研究情況

雖然華蟾酥毒基有眾多較強(qiáng)的藥理效應(yīng)，尤其是具有良好的抗腫瘤作用，但由于其在水中溶解度差，毒性大，臨床應(yīng)用受限，為了開發(fā)新型藥物，進(jìn)行劑型改革，使其更好地發(fā)揮療效服務(wù)于臨床是當(dāng)務(wù)之急。劑型、工藝和給藥途徑的改變都將影響華蟾酥毒基藥效學(xué)及藥動學(xué)。目前cino單體制劑的研制主要有納米劑型、微球、氣霧劑。如王隸書等將華蟾酥精制成華蟾毒精氣霧劑，臨床觀察表明，有興奮呼吸作用，起效快，毒副作用小。我科已經(jīng)成功制備華蟾酥毒基納米劑型，具有緩釋和肝靶向等特性，產(chǎn)品質(zhì)量符合靜脈注射要求，其藥用價值正在實(shí)驗(yàn)階段。范建等用乳化聚合法制備華蟾酥精明膠微球?qū)Υ笫筮M(jìn)行肝動脈栓塞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示有抗肝癌作用［18］

雖cino單體制劑的研究及臨床運(yùn)用均較少，但蟾酥的復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床歷史久而且劑型多樣，如片劑、丸劑、膠囊、口服液、丹劑、膏劑等。蟾酥復(fù)方制劑較多：如外用藥蟾酥通痹軟膏［19］，治療風(fēng)濕疼痛等。復(fù)方丸劑如心力丸用于治療冠心病、心絞痛等。天仙口服液是含有微量華蟾酥毒基的復(fù)方制劑，已用于臨床治療腫瘤性疾病。牛黃消炎片（人工牛黃、大黃、青黛、蟾酥、雄黃、珍珠母、天花粉）是含有華蟾酥毒基的復(fù)方片劑，具有抗炎止痛作用。天蟾膠囊是一種強(qiáng)效抗癌鎮(zhèn)痛中成藥，行氣活血、通絡(luò)止痛，適用于氣滯血於引起的各種癌性疼痛。蟾酥注射液治療惡性胸水已經(jīng)有臨床報道。得力生注射液是含有華蟾酥毒基的復(fù)方溶液，是我國復(fù)方靜脈用中藥二類新藥，具有益氣扶正，消瘕散結(jié)，用于中晚期原發(fā)性肝癌氣虛瘀滯證［20］。梅花點(diǎn)舌丹是含有華蟾酥毒基的復(fù)方丹劑，用于治療各種瘡瘍腫毒。蟾酥凍干固體脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用也已開始，楊勇等對小鼠尾靜脈注射給予蟾酥凍干固體脂質(zhì)納米粒(1SLN)及其水溶液,采用HPLC法分別測定小鼠血漿和心、肝、脾、肺、腎、腦等各臟器中的華蟾酥毒基和脂蟾毒配基濃度,以藥物靶向指數(shù)(DTI)和藥物選擇性指數(shù)(DSI)定量評價了1SLN凍干針劑在小鼠體內(nèi)的分布情況。結(jié)果表明,1SLN組中肝臟的DTI值均大于1,且DSI值均大于1水溶液組的相應(yīng)值,說明1SLN具有較好的肝靶向性［21］。對皮膚無明顯刺激性且能通過動物皮膚，能明顯縮短其透皮時滯，能通過皮膚屏障，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

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