導(dǎo)語：腫瘤免疫編輯研究論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【摘要】免疫系統(tǒng)抑制腫瘤生長的同時(shí)腫瘤的惡性程度逐漸強(qiáng)化，這一過程被稱作為“腫瘤免疫編輯”.這一概念的是在對(duì)腫瘤免疫學(xué)認(rèn)識(shí)不斷深入的基礎(chǔ)上提出的，分免疫清除、免疫對(duì)抗、免疫逃逸3個(gè)階段.現(xiàn)就腫瘤免疫編輯的3個(gè)過程及最新進(jìn)展做一綜述，有助于設(shè)計(jì)更合理的方案，更好的防癌抗癌.

【關(guān)鍵詞】免疫編輯；免疫清除；免疫對(duì)抗；免疫逃逸

0引言

惡性腫瘤是現(xiàn)代社會(huì)人類常見的死亡原因之一.WHO報(bào)告，2000年全球癌癥死亡已經(jīng)超過了600萬例，占全球死亡人數(shù)的12％，在發(fā)達(dá)國家達(dá)21％，在發(fā)展中國家達(dá)9％，在中國達(dá)1％［1］.腫瘤免疫編輯是指機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的同時(shí)，腫瘤的惡性程度逐漸增加，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和腫瘤的力量對(duì)比失衡，最終可導(dǎo)致機(jī)體死亡的過程.隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，如基因技術(shù)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展，以及免疫缺陷動(dòng)物模型的建立，學(xué)者們可以從多個(gè)角度證實(shí)該設(shè)想的正確性.同時(shí)，實(shí)驗(yàn)研究還表明，免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤組織的同時(shí)也推動(dòng)著腫瘤的惡性發(fā)展.免疫系統(tǒng)既可識(shí)別和殺傷腫瘤組織，又能推動(dòng)腫瘤組織的惡性化的程度增加，這種雙重作用被人們認(rèn)識(shí)后，腫瘤免疫編輯學(xué)說才正式被提出［2-3］.通過多年實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，華盛頓大學(xué)腫瘤研究中心又進(jìn)一步提出了腫瘤免疫編輯的3個(gè)過程，即免疫清除，免疫對(duì)抗和免疫逃逸［4］.

1免疫清除

免疫清除是指機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤組織，并且通過多種途徑殺傷腫瘤組織的過程.在該階段，如果機(jī)體能成功清除腫瘤組織，腫瘤免疫編輯至此結(jié)束，而不涉及到免疫對(duì)抗和免疫逃逸.免疫清除又可分為以下4個(gè)時(shí)期.

第1時(shí)期:固有免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞和分子識(shí)別并殺傷新生的腫瘤組織.巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞以及機(jī)體中原有的IFNγ,乳鐵蛋白等分子參與了這個(gè)反應(yīng)［5-7］.腫瘤細(xì)胞表達(dá)的多種分子可以激活多種免疫細(xì)胞，如MICA可激發(fā)NK細(xì)胞［8］.NKG2D的受體可激活NK細(xì)胞和Vγ9Vδ2T細(xì)胞等，這些免疫細(xì)胞被激活后可殺傷腫瘤細(xì)胞［8-13］.

第2時(shí)期:固有免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別殺傷作用進(jìn)一步擴(kuò)大.首先，最初識(shí)別腫瘤的IFNγ能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生IL12等一些化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)能夠趨化更多的固有免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織［4］.并且，在細(xì)胞外基質(zhì)重新塑造過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，也可誘導(dǎo)浸潤腫瘤的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生少量的IL12.然后，IL12又可以刺激浸潤腫瘤的NK細(xì)胞產(chǎn)生少量的IFNγ，產(chǎn)生的IFNγ活化浸潤在腫瘤組織的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL12，IL12刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生大量的IFNγ.在這個(gè)正反饋過程中產(chǎn)生的IFNγ可誘發(fā)依賴IFNγ的腫瘤清除過程.如IFNγ可直接通過：①增加表面MHC抗原和腫瘤壞死因子表達(dá)，②抗腫瘤血管生成等多種抗腫瘤作用；IFNγ還可間接通過：①上調(diào)Fas/Fasl分子的表達(dá)，從而下調(diào)免疫細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤的惡性增殖［14］；②通過對(duì)bcl2家族的bcl2，bclxS和BAK蛋白水平的調(diào)控來（前兩種下調(diào)，后一種上調(diào)）起到抗腫瘤增殖的作用；③通過對(duì)caspase家族中的重要成員，如caspase1，caspase3，caspase7，cspase8的調(diào)控從而起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用.另外，Vγ9Vδ2T細(xì)胞可產(chǎn)生直接溶解腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子，并且，IL12可維持Vγ9Vδ2T淋巴細(xì)胞生長所需內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并促進(jìn)其生長.通過這種方式，IL12也對(duì)腫瘤組織進(jìn)行殺傷［15-16］.最新研究發(fā)現(xiàn)，淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）也參與了固有免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應(yīng).LAK能殺傷和溶解對(duì)NK細(xì)胞敏感或抵抗的腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤的生長［17］.

第3時(shí)期:在固有免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也可被腫瘤細(xì)胞激活，參與殺傷腫瘤組織的過程.在固有免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤組織的過程中，浸潤腫瘤組織的NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可激活趨化到腫瘤組織的未成熟的樹突狀細(xì)胞，使其成熟［18］.成熟的樹突狀細(xì)胞可直接攝取抗原，也可以通過熱休克蛋白/腫瘤抗原復(fù)合物間接攝取抗原，結(jié)合抗原的樹突狀細(xì)胞遷移到淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)中激活腫瘤特異性CD4+Th1細(xì)胞，活化的CD4+Th1細(xì)胞通過協(xié)助交叉提呈樹突狀細(xì)胞MHCI類分子提呈的抗原肽，活化CD8+T細(xì)胞.最新研究發(fā)現(xiàn)，次級(jí)淋巴細(xì)胞趨化因子（SLC）通過向腫瘤組織募集淋巴細(xì)胞和成熟DC，也參與了該時(shí)期的抗腫瘤免疫反應(yīng)［19］.另外，TNF/TNFR家族的分子可活化T細(xì)胞并維持其功能，參與了該時(shí)期的抗腫瘤免疫反應(yīng)［20］.

第4時(shí)期:CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL12與宿主細(xì)胞產(chǎn)生的IL15之間相互作用，可維持腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的功能和活力.另外，機(jī)體的IL21也可激活CD8+T細(xì)胞，使其發(fā)揮對(duì)腫瘤組織的殺傷作用［21］.腫瘤特異性的CD8+T細(xì)胞可通過兩種方式殺傷腫瘤組織：①有效識(shí)別腫瘤抗原并對(duì)腫瘤組織進(jìn)行直接殺傷，②產(chǎn)生大量的IFNγ來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡.此外，腫瘤間質(zhì)內(nèi)的淋巴細(xì)胞群TIL，可識(shí)別自身的MHCI類分子抗原復(fù)合物，并分泌大量細(xì)胞因子，如GMCSF,IFNC及TNFA等殺傷腫瘤［17］.

2免疫對(duì)抗

機(jī)體的免疫系統(tǒng)雖能識(shí)別和殺傷腫瘤組織，但并不一定能將其完全清除.經(jīng)過免疫清除后，存活下來的弱免疫原性腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間可以動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)共處，這種共存狀態(tài)我們稱之為免疫對(duì)抗.在免疫對(duì)抗階段，淋巴細(xì)胞和IFNγ等對(duì)腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行選擇殺傷［4］，識(shí)別并殺傷免疫原性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞，而弱免疫原性的腫瘤細(xì)胞的得以保留.華盛頓大學(xué)腫瘤研究中心稱這階段是“殘酷的達(dá)爾文式選擇”［4］.盡管大量的腫瘤細(xì)胞被殺死，但一個(gè)腫瘤組織含有許多基因不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞和突變的腫瘤細(xì)胞，這些對(duì)免疫系統(tǒng)抵抗力高的腫瘤突變體能夠與機(jī)體的免疫系統(tǒng)共存.通過這一過程，機(jī)體可以選擇出免疫原性低的腫瘤突變體.

3免疫逃逸

一些腫瘤突變體可以經(jīng)過免疫清除和免疫對(duì)抗后，能夠適應(yīng)機(jī)體的生存環(huán)境而存活下來，進(jìn)入免疫逃逸階段.大量研究表明，腫瘤在形成過程中，可通過多重機(jī)制，逃避了免疫系統(tǒng)的的監(jiān)視，我們將這一過程稱之為腫瘤組織的免疫逃逸.腫瘤細(xì)胞主要通過對(duì)Fas/FasL的改變逃避免疫系統(tǒng)的攻擊.

3.1Fas/FasL介導(dǎo)的免疫逃逸

降腫瘤細(xì)胞Fas表達(dá)下或功能性表達(dá)FasL殺傷免疫細(xì)胞，及對(duì)Fas/FasL介導(dǎo)的凋亡作用不敏感等，是腫瘤能夠逃逸免疫系統(tǒng)攻擊的機(jī)制之一.①當(dāng)腫瘤細(xì)胞Fas表達(dá)喪失與異常時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致Fas系統(tǒng)信號(hào)的破壞或無活性，不能與表達(dá)FasL的免疫活性細(xì)胞發(fā)生交聯(lián)，因而不能進(jìn)行正常的凋亡作用，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視;②當(dāng)腫瘤細(xì)胞功能表達(dá)FasL時(shí)，表達(dá)Fas的淋巴細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞的FasL與淋巴細(xì)胞表達(dá)的Fas結(jié)合，結(jié)果凋亡的不是腫瘤細(xì)胞，而是淋巴細(xì)胞，從而有助于腫瘤細(xì)胞的免疫逃避.

3.2其他方式介導(dǎo)的免疫逃逸

腫瘤細(xì)胞還可通過以下途徑逃多脫免疫系統(tǒng)的攻擊：①腫瘤抗原的免疫原性降低及抗原調(diào)變；②腫瘤細(xì)胞表面MHC分子表達(dá)缺陷或表達(dá)量降低，如提呈抗原肽的LMPTAP缺陷；③腫瘤細(xì)胞通過非經(jīng)典的HLA分子(HLAG和HLAE)抑制NK細(xì)胞的殺傷作用；④腫瘤細(xì)胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性細(xì)胞因子，如IL10，TGFβ等.這些因子可以削弱免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的排斥作用，也可激活免疫抑制細(xì)胞抑制免疫系統(tǒng)的殺傷作用；⑤腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子及黏附分子表達(dá)下降；⑥腫瘤細(xì)胞釋放出腫瘤抗原分子，與抗體結(jié)合成復(fù)合物，通過抗體的FC段與淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的FC受體結(jié)合，從而封閉ADCC效應(yīng)；⑦腫瘤細(xì)胞分泌可溶性活化受體的配體，如NK細(xì)胞活化受體的配體(NCR)，下調(diào)免疫細(xì)胞表面活化受體的表達(dá)，使免疫效應(yīng)細(xì)胞功能丟失或下；⑧腫瘤對(duì)HLAI類分子的溶解；⑨腫瘤細(xì)胞bcl2的過量的表達(dá).此外，Ⅰ通過表達(dá)PI9,組織蛋白酶B抵抗穿孔素的作用,腫瘤死亡受體的脫落,T細(xì)胞腫瘤特異性抗原的耐受（由宿主抗原提呈細(xì)胞；髓樣細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞造成的T細(xì)胞耐受或缺失）,T細(xì)胞抑制，常由腫瘤衍生因子，免疫抑制性髓樣細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞導(dǎo)致和專職抗原提成細(xì)胞功能缺陷.

最近研究發(fā)現(xiàn)，除上述機(jī)制之外，HLAG,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腫瘤分泌的sMICA分子也與腫瘤免疫逃逸有關(guān)［22-23］.另外，單核吞噬細(xì)胞可通過形成腫瘤細(xì)胞微環(huán)境和削弱抗腫瘤的免疫反應(yīng)，加快腫瘤的擴(kuò)增和惡化［24］.腫瘤免疫編輯中，機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互作用依次分為免疫清除，免疫對(duì)抗和免疫逃逸.對(duì)腫瘤免疫編輯理解的不斷深入，有助于我們更好防癌治癌.

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