導(dǎo)語(yǔ)：環(huán)氧化酶與中藥抗炎論文一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:首先回顧了近年來(lái)環(huán)氧化酶-2在炎癥性痰病中的研究進(jìn)展,其次歸納了中藥抗炎作用與環(huán)氧化酶-2的關(guān)系。旨在為傳統(tǒng)中藥抗炎作用機(jī)制的研究思路提供參考。

關(guān)鍵詞:環(huán)氧化酶-2;中藥;抗炎作用

中圖分類號(hào):R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1673-7717(2008)01-0102-02

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)又稱前列腺素(pros-taglandins,PC.)內(nèi)過(guò)氧化合成酶,為一種膜結(jié)合蛋白,是機(jī)體催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐南匏倜?。目前研究表?COX至少存在兩種異構(gòu)體,即COX-1和COX-2,近年研究發(fā)現(xiàn)可能存在第3種COX的亞型COX-3。其中COX-2作為誘導(dǎo)酶,與人類許多疾病的病理過(guò)程相聯(lián)系,也是許多新型非甾體抗炎藥物的主要作用靶點(diǎn),因此本文就近年來(lái)COX-2在炎癥性疾病中的作用,及中藥抗炎作用的COX-2機(jī)制研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述,以期為今后傳統(tǒng)中藥抗炎作用機(jī)制的研究思路提供參考。

1環(huán)氧化酶2(COX-2)與炎癥性疾病的關(guān)系

COX-2為誘導(dǎo)酶,于1989年被Simmons等發(fā)現(xiàn),靜息狀態(tài)下正常組織中無(wú)表達(dá)或弱表達(dá),當(dāng)受到細(xì)胞內(nèi)外各種因素刺激時(shí)則迅速合成,表達(dá)增強(qiáng)。這些刺激因素包括:生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,如血小板活化因子(PAF)、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-l(IL-1)等,促腫瘤劑(如佛波酯TAP、PMA)、癌基因(如v-flrc、ras)、一氧化氮(NO)、視黃酸維甲酸、內(nèi)皮素及脂氧酶代謝產(chǎn)物羥基二十碳四烯酸(HETES)等,此外缺氧亦能誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)。相反抗炎因子(IL-4、IL-10、IL-13)、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、COX-2抑制劑和免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素則能降低COX-2的水平。

COX-2與炎癥性疾病的關(guān)系非常密切,各種炎癥疾病和動(dòng)物炎癥模型的炎性滲出液中均發(fā)現(xiàn)COX-2mRNA和蛋白表達(dá)的增強(qiáng),同時(shí)伴隨PGE2、PGl2代謝物和TEA2水平的提高。如在炎性腸病(InflammatoryBowelDisease,IBD)患者結(jié)腸上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)COX-2蛋白呈陽(yáng)性表達(dá),而在人體正常結(jié)腸上皮細(xì)胞中其表達(dá)則非常低。各類關(guān)節(jié)炎,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RheumatoidArthritis,RA)、骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎(PsoriaticAt-thfitis,PA),Sidle等采用免疫組化法檢測(cè)患者滑膜組織COX-2的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞均有COX一2的高表達(dá),研究提示,COX-2可促進(jìn)炎性關(guān)節(jié)病變。應(yīng)用COX-2選擇性抑制劑(如羅非昔布),治療各種關(guān)節(jié)炎,能明顯改善患者癥狀與體征,提高生活質(zhì)量。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明COX一2與炎癥關(guān)系密切。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)慢性支氣管炎模型大鼠的肺組織COX-2mRNA表達(dá)水平很高,表明COX一2參與了慢性支氣管炎的發(fā)生過(guò)程。Sellers等發(fā)現(xiàn)正常狗角膜無(wú)COX-2表達(dá),但在狗角膜炎中可見(jiàn)角膜全層(包括角膜上皮層,基質(zhì)層和內(nèi)皮層)的COX-2表達(dá)增強(qiáng),同時(shí)虹膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞以及小梁網(wǎng)細(xì)胞中亦可見(jiàn)COX-2表達(dá)增強(qiáng)。COX-2基因敲除大鼠,其膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和嚴(yán)重程度顯著降低。另有研究發(fā)現(xiàn)在炎癥反應(yīng)不同時(shí)期COX-2的表達(dá)不同,且作用不同,如角叉菜膠誘導(dǎo)的胸膜炎大鼠胸腔滲出液中,白細(xì)胞COX-2蛋白表達(dá)存在兩個(gè)高峰。分別在致炎后2h和48h,且后者的表達(dá)量是前者的3.5倍,但PCe2合成的量卻最低,并伴隨炎癥癥狀的緩解。結(jié)果提示,COX-2在炎癥早期的激活產(chǎn)生致炎物質(zhì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展,而在后期的激活則產(chǎn)生抗炎前列腺素來(lái)緩解炎癥。

2中藥抗炎作用與COX-2的關(guān)系

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者為了尋找療效更好、不良反應(yīng)更小的抗炎新藥,對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)藥中用于治療炎癥的植物類藥進(jìn)行了廣泛深入的研究,發(fā)現(xiàn)許多具有良好抗炎作用的中藥可通過(guò)對(duì)COX-2的抑制來(lái)發(fā)揮抗炎效應(yīng)。筆者通過(guò)文獻(xiàn)整理,發(fā)現(xiàn)單味中藥、中藥有效部位或有效成分主要從直接抑制COX-2的活性或抑制COX-2mRNA及蛋白表達(dá)等方面來(lái)干擾其功能,影響花生四烯酸代謝途徑發(fā)揮良好的抗炎效應(yīng)。

2.1直接抑制COX-2活性厚樸酚是厚樸中主要活性成分,具有鎮(zhèn)痛抗炎作用,實(shí)驗(yàn)研究表明其能抑制鈣離子載體A=ls7誘導(dǎo)的小鼠胸膜炎模型胸腔滲出液中PGE2的生成,提示厚樸酚具有抑制COX-2活性的作用。傳統(tǒng)中藥五加皮,體外實(shí)驗(yàn)濃度為0.1、1、10g/L時(shí)可同時(shí)抑制小鼠巨噬細(xì)胞COX—l和COX-2的活性,但等同劑量下,對(duì)COX-2活性的抑制作用強(qiáng)于COX-1,提示五加皮對(duì)COX-2的抑制具有一定的選擇性,并表現(xiàn)出一定量效關(guān)系。秦艽和桑寄生,臨床上治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痹痛具有療效好、副作用低的優(yōu)點(diǎn),體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者醇提物1、10mg/mL劑量依賴性地對(duì)BALB/c小鼠巨噬細(xì)胞COX-2活性表現(xiàn)出抑制作用。青藤堿是從中藥青風(fēng)藤中提取的一種單體生物堿,臨床治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果良好,體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)青藤堿在一定濃度范圍內(nèi)對(duì)COX-2酶活性呈選擇性抑制作用,且作用較強(qiáng)。

2.2抑制COX-2蛋白及mRNA表達(dá)青藤堿能明顯抑制LPS誘導(dǎo)的Pc-12細(xì)胞COX-2的蛋白表達(dá),且濃度越高抑制效應(yīng)越明顯。傳統(tǒng)中藥當(dāng)歸的主要成分之——阿魏酸鈉,灌腸給藥可使乙酸性結(jié)腸炎模型大鼠升高的COX-2蛋白表達(dá)和PGE2含量顯著降低,但對(duì)COX-1表達(dá)的抑制作用較弱,提示阿魏酸鈉能選擇性地抑制COX一2蛋白表達(dá)和COX-2酶活性。銀杏葉中的雙黃酮類化合物銀杏黃素(ginkgetin),對(duì)用乙酸豆寇佛波酯(TPA)多次處理所造成的小鼠背部皮膚炎癥,反復(fù)涂抹50-200p.g銀杏黃素,可明顯抑制COX-2的表達(dá),但對(duì)COX-1的表達(dá)無(wú)影響,同時(shí)能抑制COX一2活性而減少PCe2的生成。

植物中廣泛存在的一大類多酚化合物一原花青素,具有抗炎等藥理活性,用LPS刺激的小鼠巨噬細(xì)胞株(RAW264.7細(xì)胞)對(duì)其抗炎機(jī)制進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)原花青素不直接影響COX一2酶活性,但抑制COX一2蛋白及mRNA的表達(dá)。姜黃素對(duì)三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的腸炎模型大鼠腸黏膜COX-2蛋白及mRNA表達(dá)的升高有顯著抑制作用。白藜蘆醇是葡萄屬植物產(chǎn)生的一種植物抗毒素,屬于多酚類物質(zhì),體外實(shí)驗(yàn)顯示,白藜蘆醇通過(guò)抑制蛋白激酶c(PKC)信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制佛波酯(PMA)介導(dǎo)的COX-2轉(zhuǎn)錄活性,抑制COX-2mRNA表達(dá),白藜蘆醇亦能抑制COX-2蛋白表達(dá)。雷公藤的有效單體成分一雷公藤內(nèi)酯醇,體外濃度大于20ug/L時(shí)能抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜成纖維細(xì)胞COX-2蛋白及mRNA表達(dá)。

3結(jié)語(yǔ)

綜上,可以發(fā)現(xiàn)許多從傳統(tǒng)中藥中提取得到的有效部位或有效成分,其抗炎作用機(jī)制與選擇性抑制COX-2有關(guān),體現(xiàn)在對(duì)COX-2活性的直接抑制作用,或下調(diào)COX-2蛋白及mRNA的表達(dá)從而干擾其功能,并且避免了由抑制COX-1而引起的胃腸道等一系列副作用?；谝陨详U述,筆者認(rèn)為,以COX-2為靶點(diǎn),建立相應(yīng)的體內(nèi)外篩選平臺(tái),不僅有利于探究人類炎癥性疾病的發(fā)生機(jī)制,而且對(duì)篩選、開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)中藥,提高臨床治療效果都具有指導(dǎo)意義。