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【摘要】隨著細(xì)菌耐藥的不斷升級，耐萬古霉素腸球菌、高度耐糖肽類抗生素的金葡菌的出現(xiàn)，給臨床抗感染治療帶來極大困難。開發(fā)新型糖肽類抗生素刻不容緩。人們對萬古霉素等天然糖肽類抗生素進(jìn)行化學(xué)修飾，得到了一系列有價值的衍生物，其中oritavancin、dalbavancin和telavancin已進(jìn)入Ⅲ期臨床和新藥注冊。本文對第二代糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征、藥效學(xué)與藥動學(xué)特征以及臨床應(yīng)用作一綜述。

【關(guān)鍵詞】第二代糖肽類抗生素OritavancinDalbavancinTelavancin

ABSTRACTDevelopmentofresistancetoantibacterialagents,especiallytheadventofvancomycinresistantEnterococcus(VRE)andglycopeptideresistantStaphylococcusaureus(GRSA)isamountingproblemthatcontinuestocompromisetheclinicaleffectivenessofantiinfectiousdrugs.Itisessentialtodevelopnewglycopeptideantibiotics.Threeofthesenewderivativesobtainedbysemisynthesisstartingfromnaturalcompounds,arenowinclinicaldevelopment(oritavancinandtelavancin,asderivativesofvancomycin;anddalbavancin,asaderivativeofteicoplanin).Thereviewfocusesonthestructures,pharmacokineticandpharmacodynamicparametersandtheclinicalresearchstatusrelatedtothesecondgenerationglycopeptideantibiotics.

KEYWORDSThesecondgenerationglycopeptideantibiotics;Oritavancin;Dalbavancin;Telavancin

自從青霉素被發(fā)現(xiàn)并用于臨床后，抗生素為人類解除細(xì)菌性感染發(fā)揮了巨大的作用。當(dāng)抗生素第一次被臨床使用后，耐藥性問題逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)，它對人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。萬古霉素和替考拉寧這兩個重要的糖肽類抗生素誕生之初，緩解了耐藥細(xì)菌的問題，人們稱它們?yōu)椤叭祟悓Ω额B固性耐藥菌株的最后一道防線”。但隨著在臨床上耐萬古霉素腸球菌(VRE)、對萬古霉素中度敏感的金葡菌(VISA)以及耐萬古霉素金葡菌(VRSA)的出現(xiàn)，這道防線也漸漸趨于瓦解。人們必須重視細(xì)菌耐藥性的升級，并不斷尋找開發(fā)一系列新的糖肽類抗生素及其衍生物。

1第二代糖肽類抗生素的開發(fā)背景

第一代糖肽類抗生素直接來源于微生物的代謝產(chǎn)物，20世紀(jì)50年代開始發(fā)展起來。萬古霉素于1956年被發(fā)現(xiàn)［1］，但由于其純度問題、抗菌譜窄(僅針對革蘭陽性菌和部分厭氧菌)，市場需求不大。當(dāng)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)成為導(dǎo)致社區(qū)、醫(yī)院內(nèi)嚴(yán)重細(xì)菌感染的主要致病菌后，人們發(fā)現(xiàn)MRSA對各主要抗生素種類都存在耐藥性，這時，萬古霉素和替考拉寧發(fā)揮了極大的作用。然而以糖肽類抗生素作為MRSA的經(jīng)驗治療導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥的進(jìn)一步發(fā)展，人們不得不尋找新一代糖肽類抗生素。

第二代糖肽類抗生素是通過研究糖肽類抗生素的構(gòu)效關(guān)系，對微生物來源的天然產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾而得到的衍生物。它們對敏感或耐藥菌株均有明顯的體外殺菌活力，與第一代糖肽類抗生素相比，具有顯著的藥效學(xué)、藥動學(xué)和臨床治療特性，作用機(jī)制與第一代糖肽類抗生素也稍有區(qū)別。談及第二代糖肽類抗生素的研究開發(fā)必須正視20世紀(jì)80年代后耐藥菌的發(fā)展。

1988年首次分離得到第一株VRE，其在美國快速傳播，至2000年檢出率增長至26%。研究發(fā)現(xiàn)其耐藥機(jī)制為細(xì)菌轉(zhuǎn)座子編碼一種酶催化形成新的細(xì)胞壁肽聚糖前體其末端為DAlaDLac或DAlaDSer而代替原來的前體(末端為DAlaDAla)，前者對糖肽類抗生素的親和力明顯低于后者［2，3］。

1996年在日本分離到一株VISA。如今VISA、GISA(對糖肽類抗生素中度敏感的金葡菌)在世界各地皆有發(fā)現(xiàn)，估計目前其約占所有MRSA菌株的1%～20%。國外研究者發(fā)現(xiàn)GISA的細(xì)胞壁比敏感菌厚得多，同時VISA細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，細(xì)胞壁中未被?；被嵩黾?，兩者導(dǎo)致糖肽類抗生素與細(xì)胞壁親和力下降，從而阻斷抗生素的作用。另有報道稱VISA菌株青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)量均比MRSA增多，推測增加的PBPS與萬古霉素競爭結(jié)合肽聚糖前體的靶位，抑制萬古霉素活性［4，5］。2002年7月美國疾病控制中心確證并了世界第一例VRSA。體外試驗已證實VRSA株是獲得性耐藥基因轉(zhuǎn)移結(jié)果。在腸球菌中編碼萬古霉素耐藥的vanA基因簇可轉(zhuǎn)移至金葡菌，成為VRSA。糞腸球菌可產(chǎn)生一種信息素，促進(jìn)質(zhì)粒編碼的vanA的轉(zhuǎn)移。2002年美國報道VRSA感染者感染部位VRE株和MRSA株相伴，推測VRE的vanA基因轉(zhuǎn)移到MRSA株的DNA上，導(dǎo)致VRSA的出現(xiàn)［6］。

抗生素耐藥和金葡菌的毒力發(fā)展已被描述成一個“令人沮喪的進(jìn)化過程”。1995年權(quán)威部門推行嚴(yán)格限制使用糖肽類抗生素治療MRSA感染的指導(dǎo)方針，因此尋找能夠?qū)δ退幘旮纳苹盍Φ牡诙请念惪股仄仍诿冀蕖?/p>

2第二代糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征

所有糖肽類抗生素幾乎都是由7種氨基酸構(gòu)成的肽類物質(zhì)，其中有5種肽屬于芳香氨基酸，并且每一種糖肽類抗生素均有此5種芳香氨基酸［7］。糖肽類抗生素的空間構(gòu)象基本相似，在七肽骨架的氨基酸殘基間形成特異的氧橋和CC鍵，在第2和第4、第4和第6位芳香族氨基酸之間(圖1，氨基酸順序從右往左)，通過2個二苯基酯鍵形成2個相連接的環(huán)，另外第5和第7位氨基酸通過苯基部分以CC鍵相連形成另一個環(huán)。各類糖肽類抗生素的差異在于肽鏈上的取代基的數(shù)量、類型和取代位置的不同。通常天然形成的糖肽類抗生素以一系列類似物(多組分)的形式存在，各組分結(jié)構(gòu)相近，僅在取代基的類別或取代位置上存在小的差異。我們對這7種氨基酸進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在各氨基酸上的不同修飾會使糖肽類抗生素活性有很大差異［8，9］。

第1位氨基酸從結(jié)構(gòu)上可以發(fā)現(xiàn)其氨基酸為亮氨酸，對它進(jìn)行甲基化修飾可導(dǎo)致活性的下降。如果把這重要的末端氨基酸除去，發(fā)現(xiàn)它的藥理活性喪失。

第2位氨基酸主要是體現(xiàn)在芳香環(huán)上的氯原子的重要性。其氯原子的存在有利于二聚體的形成，若脫去氯原子則活性將減少，dalbavancin在此位置上缺少了氯原子，但活性沒有減少。

第3位氨基酸在糖肽類抗生素的骨架中，第3位氨基酸是脂肪族氨基酸天冬酰氨，它的修飾物都能在自然界找到，如A5568B和M43G是萬古霉素相似物，這兩種抗生素是在谷氨酸上進(jìn)行甲基化，但活性都有所下降。

第4位氨基酸是唯一一個在氨基酸上的石碳酸相互作用的羥基基團(tuán)上接有一個糖基的氨基酸。幾種萬古霉素相似的糖肽類抗生素中，石碳酸羥基上攜帶一個二糖單位，第一個糖是D葡萄糖，第二個糖通常是L萬古糖胺，或者是4L表萬古糖胺。與葡萄糖的α糖苷鍵相連。這個氨基糖的存在與否將導(dǎo)致其藥物活性2～5倍的變化。如果把第二個糖去除，體外實驗發(fā)現(xiàn)仍保持原有活性。但在體內(nèi)測試發(fā)現(xiàn)其活性將減少5倍。在糖基上進(jìn)一步進(jìn)行烷基化化學(xué)修飾發(fā)現(xiàn)，將會產(chǎn)生許多更具藥物活性的化合物。第二代糖肽類抗生素皆在此位置上增加了疏水側(cè)鏈，它有利于錨向膜、延長半衰期以及增加對腸球菌的抗菌活力。因此，這種糖在此擔(dān)當(dāng)糖肽類抗生素的藥物動力學(xué)特征的角色。

第6位氨基酸在第6位氨基酸苯環(huán)上的氯的存在與否對其活性的影響不是很大，區(qū)別于第2位上氨基酸的氯原子。實驗證明，在脂肪族氨基酸上的石碳酸羥基基團(tuán)上加上一些糖基對提高藥物活有很大的作用。某些糖肽類抗生素在自然界已被發(fā)現(xiàn)，例如LY264826(oritavancin的母體)。

第5和7位氨基酸在此二個位置上的氨基酸修飾盡管已被人所知，但都是人工修飾所得的化合物。在第7位氨基酸的?；簧?，dalbavancin被修飾為酰胺鏈，它有利于增加對葡萄球菌的活力；在第7位氨基酸上，telavancin則增加了磷酸氨基的極性基團(tuán)。

3第二代糖肽類抗生素的藥效及藥動學(xué)特征

3.1Oritavancin

Oritavancin(LY333328)是chloroeremomycin(LY264826，來源于Nocardiaorientalis)的4′氯聯(lián)苯基甲基衍生物(圖2)，抗菌譜與萬古霉素類似。體外試驗表明，其對耐糖肽類抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型腸球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌均比dalbavancin、telavancin有更好的療效(表1)。萬古霉素和oritavancin對DAlaDAla和DAlaDLac的親和力相似，它們之間的活力差異可能是由于oritavancin有更強(qiáng)的二聚化能力，以及疏水側(cè)鏈的存在，使藥物更容易結(jié)合至細(xì)胞膜上［10］。

Oritavancin最突出的藥效學(xué)特性在于極長的保留時間和蛋白結(jié)合率，臨床可以一日1次給藥(表2)，靜脈注射3mg/kg，半衰期達(dá)360h。如此長的半衰期也意味著oritavancin在機(jī)體中有結(jié)合、儲存位點(diǎn)。研究巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)藥物的積累很緩慢(通過內(nèi)吞方式)，而且在溶酶體中溢出物流動緩慢。這解釋了oritavancin對胞內(nèi)金葡菌或腸球菌感染的殺菌效力，而對細(xì)胞質(zhì)內(nèi)感染細(xì)菌無效，如Listeriamonocytogenes。另外，oritavancin有較長的抗生素后效應(yīng)，能與β內(nèi)酰胺類抗生素或氨基糖苷類抗生素協(xié)同作用，抗菌活力是濃度依賴型、時間依賴型［11］。EliLilly公司對其進(jìn)行開發(fā)，現(xiàn)轉(zhuǎn)讓InterMune公司，在臨床上用于治療革蘭陽性菌引起的并發(fā)性皮膚/皮膚結(jié)構(gòu)感染(CSSI)。Dalbavancin(BI397)為A40926(來源于Nonomuraeasp.ATCC39727)的衍生物，末端氨基糖的氮同一分子的異十二烷酸酰基化(圖3)。在第二代糖肽類抗生素中，dalbavancin的活性最強(qiáng)，尤其對敏感和耐藥肺炎鏈球菌和金葡菌有更強(qiáng)的活力。但對VanA型腸球菌活力不高(表1)。

Dalbavancin與青霉素具有協(xié)同作用，藥動學(xué)特點(diǎn)是也有較長的半衰期，靜脈注射15mg/kg，血清中峰值可達(dá)312mg/L，半衰期為149h，藥時曲線下面積更達(dá)到了27103mg·h/L(表2)。由于它獨(dú)特的藥動學(xué)特點(diǎn)，在臨床中可一周給藥1次［12］。該產(chǎn)品由Vicuron公司開發(fā)進(jìn)行，在臨床上用于治療復(fù)雜的皮膚/軟組織感染(SSTI)與導(dǎo)尿管引起的血液感染(CRBSI)，藥物耐受性良好。

3.3Telavancin

Telavancin(TD6424)是THRX689909(來源于Amycolatopsisorientalis)的衍生物，在萬古糖胺上有疏水性側(cè)鏈，在骨架上連接磷酸氨基(圖4)。疏水側(cè)鏈的長度決定了telavancin對MRSA和VanA型腸球菌的活力。Telavancin對MRSA、MRSE和VanA型腸球菌的活力均高于萬古霉素和替考拉寧，在第二代糖肽類抗生素中活力一般(表1)，但其作用機(jī)制有顯著差別［13］。Telavancin對金葡菌、肺炎鏈球菌以及VanA

型金葡菌或腸球菌的殺菌活力提高是通過干擾脂合成，同時使細(xì)胞膜破裂，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性。與oritavancin相比沒有直接的數(shù)據(jù)表明telavancin增加了與細(xì)胞壁前體的結(jié)合或直接抑制糖基轉(zhuǎn)移酶的合成。

結(jié)構(gòu)中極性基團(tuán)的取代，改善了藥物在體內(nèi)的分配，縮短了半衰期，但仍比萬古霉素長，臨床上用藥可一日1次(表2)。Telavancin的藥動學(xué)特點(diǎn)包括有較長的抗生素后效應(yīng)，抗菌活力為濃度依賴型［14］。Telavancin由Theravance公司研究開發(fā)，在臨床上用于治療革蘭陽性菌引起的CSSI以及醫(yī)院獲得性肺炎。

4第二代糖肽類抗生素的臨床研究

4.1Oritavancin

InterMune公司的資料顯示，在一項納入517例革蘭陽性菌引起的CSSI患者的Ⅲ期雙盲臨床研究中，比較了oritavancin與萬古霉素/頭孢氨芐組治療方案的療效差異，本品靜注劑量為1.5和3.0mg/kg，連用3～7d，結(jié)果顯示高劑量組的臨床治療成功率為63%，達(dá)到治愈或改善的時間為5.5d；相同標(biāo)準(zhǔn)治療組分別為65%和11.9d。另一項納入1267例患者的Ⅲ期臨床研究，比較本品與萬古霉素的安全性和療效。表2糖肽類抗生素人體藥動學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)cmax：血清中最大濃度(峰值)；Vd：表觀分布容積；AUC：藥時曲線下面積。本品靜注劑量為200mg，一日2次，連用3～7d，之后使用安慰劑；萬古霉素組靜注一日2次，連用3～7d，之后口服頭孢氨芐，總療程10～14d。感染痊愈和細(xì)菌學(xué)清除率均達(dá)到研究目的。本品治療5.3d的療效與萬古霉素/頭孢氨芐組治療10.9d相當(dāng)，且安全性顯著改善，不良反應(yīng)較少。本品與萬古霉素/頭孢氨芐組臨床治愈率分別為78.6%和76.2%。

Oritavancin如今處于Ⅲ期臨床，它對革蘭陽性菌引起的CSSI有潛在用途，由于FDA要求進(jìn)行一項附加臨床安全性研究，該公司推遲了它的新藥上市申請(NDA)。FDA的這項要求是在兩項小規(guī)模臨床試驗觀察到出現(xiàn)不良事件，主要是靜脈炎和皮疹之后提出的?，F(xiàn)在正補(bǔ)充其臨床安全性報告并遞交NDA［15］。

4.2Dalbavancin

據(jù)來自Vicuron公司的報道，一項隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究，完成研究的1580例患者，其中854例為復(fù)雜性的SSTI患者。d1靜脈滴注本品1000mg，d8再滴注500mg。使用許可劑量的利奈唑胺治療14d，結(jié)果兩組所有可評價患者的有效率分別為88.9%和91.2%，而意向治療(intenttotreat，ITT)分析分別為76.5%和82.7%。第二項隨機(jī)、雙盲、對照研究，共納入565例非復(fù)雜性SSTI患者，本品治療方案為d1靜脈滴注1000mg，d8再靜脈滴注本品500mg。頭孢唑林/頭孢氨芐組為靜脈滴注頭孢唑林，之后口服頭孢氨芐，兩組有效率均為89.1%。ITT分析表明，本品有效率為76.0%，頭孢唑林/頭孢氨芐組為75.8%。第三項隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究共納入156例由MRSA引起的復(fù)雜或非復(fù)雜性SSTI患者，在d1和d8靜脈滴注本品，萬古霉素組靜注一日2次，連續(xù)治療14d。實驗結(jié)果顯示，在可評價患者中，本品組的有效率為89.9%，萬古霉素組為86.7%，ITT分析表明分別為86.0%和65.3%。所有三項Ⅲ期臨床研究均達(dá)到首要和次要目的，且耐受性良好。

2004年12月Vicuron公司正式向FDA遞交治療SSTI的上市申請(NDA)，并將尋求優(yōu)先審查，同期，治療CRBSI的II期臨床正在進(jìn)行中。

4.3Telavancin

據(jù)來自Theravance公司的報道，在一項多國進(jìn)行的雙盲、對照、多中心的Ⅲ期臨床研究中，針對CSSI和醫(yī)院獲得性肺炎，對照萬古霉素確定了其安全性與療效。另一項在南非、美國進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲的II期臨床研究(FAST2)共納入201例CSSI患者，本品靜注劑量10mg/kg，一日1次或2次，臨床治愈率為96.1%；標(biāo)準(zhǔn)治療萬古霉素一日2次或葡萄球菌青霉素耐藥株感染一日4次，臨床治愈率為93.5%。針對患者感染的MRSA，telavancin的細(xì)菌學(xué)清除率為92.3%，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療為68.4%。所有治療組的不良反應(yīng)類似。在II期臨床(FAST)中，telavancin7.5mg/kg的劑量較為安全并有良好的耐受性。

Telavancin現(xiàn)已處于治療由革蘭陽性細(xì)菌引起的CSSI和醫(yī)院獲得性肺炎的致病菌MRSA的Ⅲ期臨床。

5結(jié)語

由于第二代糖肽類抗生素具有顯著的藥效學(xué)及藥動學(xué)特性，在臨床上較之第一代糖肽類抗生素有其獨(dú)特性，應(yīng)用前景非?？捎^；不同于第一代糖肽類抗生素的作用機(jī)制，意味著交叉耐藥會有改善；半衰期都較萬古霉素長，使臨床上劑量方案得到改善(尤其是dalbavancin，一周給藥1次)，可有效降低醫(yī)療成本支出。

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