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篇1

關(guān)鍵詞 急救醫(yī)學(xué) 現(xiàn)代進(jìn)展 系統(tǒng)工程

Wean Emergency Treatment Salve Medicine Modem Times Evolve.Li Chun-lin.Mao County People’s Hospital,Mao County 623200,Sichuan,China.

【Abstract】Objective understand now our county emergency treatment medicine actuality and historial background.Methods Adopted develop new technic and method in emergency theatment salve to currently, in order to increase medical treatment guality level and carry through andlyzed.Results from ICU puactice,doctores and nurses;iatrical instrument;received patient kind etc explained wean emergency treatment salve medicine is one systemic engineeringConclusions wean emergency treatment salve medicine modem times evolve bring evangel for vast enfant

【Key words】 Emergency treatment medicine;Modem times evolve;Systemic engineering.

1 概述

當(dāng)今，隨著人口的不斷增長及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，區(qū)域一體化進(jìn)程的逐漸加快，現(xiàn)有的小兒急救服務(wù)體系已不能滿足人們?nèi)找嬖鲩L的醫(yī)療及安全的需要，一個(gè)適合我國國情，又具有現(xiàn)代及地方特色的區(qū)域性急救網(wǎng)絡(luò)體系呼之待出［1］。 國內(nèi)外較大的城市也緊相呼應(yīng)，已建成或正準(zhǔn)備籌建分中心。對于此種形勢和現(xiàn)狀，有必要提出兒科急救醫(yī)學(xué)方面的現(xiàn)代進(jìn)展情況，以引起組織急癥搶救的領(lǐng)導(dǎo)者及醫(yī)務(wù)人員的高度重視，為提高兒科急癥救治水平，為祖國的未來著想，為兒童造福。

2 小兒急癥搶救醫(yī)學(xué)的目的及歷史背景

目前，我國綜合性醫(yī)院分科已越來越細(xì)，但當(dāng)遇到小兒危重疑難病癥來院就醫(yī)時(shí)，當(dāng)時(shí)不能馬上判斷屬于何科（內(nèi)科或外科）時(shí)，就使救治的難度增大。開展急救醫(yī)學(xué)的目的，是組織搶救小組，運(yùn)用現(xiàn)代的先進(jìn)醫(yī)療設(shè)備，集思廣益，積極搶救患兒提高搶救成活率，降低病死率及致殘率，提高治愈率。

國外小兒急救組織成立較早，1960年美國和加拿大成立了兒科ICU，西德于1965年成立。隨著急救醫(yī)學(xué)的臨床經(jīng)驗(yàn)積累和技術(shù)水平的不斷提高，國際間經(jīng)常進(jìn)行這方面的學(xué)術(shù)交流，因此，學(xué)術(shù)資料也不斷增多。北美兒科臨床雜志于1980年8月發(fā)表了ICU專利，并于1981年4月美國在Boston召開了“兒科危重病兒急救問題”會(huì)議。我國于1979年~1980年先后在陜西臨潼和湖南長沙召開了兩次感染性休克會(huì)議。由中國醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院主辦的“小兒急救醫(yī)學(xué)雜志”于1994年2月創(chuàng)刊，1997年12月經(jīng)國家科委批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式刊物，1998年第1期開始成為正式向國內(nèi)外公開發(fā)表的雜志。于2004年為止已舉行了六屆全國兒科新進(jìn)展、重癥診治新技術(shù)研討會(huì)，并于2005年10月10―18日在深圳市召開第七屆全國兒科學(xué)新進(jìn)展，危重癥診治新技術(shù)學(xué)術(shù)會(huì)議。

3 建立兒科ICU的實(shí)踐意義

在醫(yī)院中建立ICU，許多醫(yī)院都積累了許多經(jīng)驗(yàn)。這樣做有很多好處：①提高了搶救成功率。因?yàn)橛泄潭ǖ膿尵仁液蛽尵仍O(shè)備，有經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)技術(shù)人員，并通過監(jiān)護(hù)，可隨時(shí)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，能防止經(jīng)驗(yàn)不足或判斷失誤造成的不良后果。②能根據(jù)病情和需要及時(shí)進(jìn)行生化檢測，以判斷病情及進(jìn)展，隨時(shí)調(diào)整治療措施，大大提高了療效。③通過開展新技術(shù)、新方法，既提高了醫(yī)療質(zhì)量又總結(jié)了經(jīng)驗(yàn)，并使醫(yī)患雙方滿意，提高了社會(huì)效益。

但要引起重視的是，在開展ICU工作中，醫(yī)務(wù)人員要嚴(yán)格掌握收入ICU病人指征，對于一般輕病人不宜收入ICU，以減少病人不必要的精神壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)又避免加大醫(yī)護(hù)人員的過多的工作量。

負(fù)責(zé)ICU的醫(yī)護(hù)人員，必須是受過ICU嚴(yán)格訓(xùn)練，并經(jīng)過崗前培訓(xùn)，經(jīng)考核合格者才能上崗。培訓(xùn)的內(nèi)容包括：心肺復(fù)蘇、機(jī)械人工呼吸、氣管插管［2］、腦復(fù)蘇、呼吸道疾病的搶救、氧氣療法、新生兒急癥及各種急癥診療等。作為ICU醫(yī)師，應(yīng)具有扎實(shí)的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)及專業(yè)急救知識(shí)，能獨(dú)立判斷病情并有對應(yīng)急搶救的處理措施能力。國外ICU中專業(yè)護(hù)士是護(hù)校畢業(yè)后，還要通過兩年的專業(yè)學(xué)習(xí)，才能進(jìn)入ICU工作［3］。其專業(yè)學(xué)習(xí)內(nèi)容包括基礎(chǔ)理論課及臨床實(shí)習(xí)。在ICU實(shí)習(xí)中，主要學(xué)習(xí)如何密切觀察病情，如何正確應(yīng)用醫(yī)療儀器，以及對病情的判斷和特殊護(hù)理操作規(guī)程技術(shù)。

4 ICU中的醫(yī)療器械設(shè)備

在搶救危重病兒中，醫(yī)院的ICU應(yīng)根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)條件盡可能添置必要的醫(yī)療器械設(shè)備，如監(jiān)護(hù)儀、呼吸機(jī)、起搏器、除顫儀、氣管切開包等。醫(yī)護(hù)人員要樹立全心全意為人民服務(wù)的思想，具有過硬的診療技術(shù)知識(shí)，才能達(dá)到最大產(chǎn)治療搶救成功效果。對患ARDS患兒應(yīng)正確運(yùn)用氧療，包括：①鼻導(dǎo)管給氧，②面、頭罩給氧，③皮囊加壓給氧，④持續(xù)氣道正壓(CPAP)給氧，⑤機(jī)械通氣，⑥高頻道氣。另外，在ICU中應(yīng)備有新生兒暖箱，并有能隨時(shí)檢測血?dú)夥治黾捌渌?xiàng)目，以隨時(shí)指導(dǎo)臨床診治工作。

5 ICU中收治的病種

ICU中收治疾病的種類，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)當(dāng)?shù)鼐唧w情況而定，一般按常見的病種介紹如下：

5.1 心血管疾病及休克 國外報(bào)道在ICU中收治的以心血管疾病及休克者居多。先天性心臟病收住院時(shí)，術(shù)前均需在ICU中密切觀察，有時(shí)病兒需作人工呼吸者CPAP（持續(xù)正壓）。有的患兒通過監(jiān)護(hù)儀發(fā)現(xiàn)心律紊亂后可及時(shí)采取干預(yù)措施。

對有感染性休克病兒收入ICU治療，必要時(shí)需作CVP（中心靜脈壓）監(jiān)測，以判斷有否循環(huán)血量不足抑或心衰存在，以指導(dǎo)補(bǔ)液。

5.2 急性呼吸衰竭 急性呼吸衰竭（Acute respiratory failure ARF）為小兒時(shí)期常見急癥之一，是由于各種原因累及呼吸中樞和（或）呼吸器官而導(dǎo)制呼吸（通氣或換氣）功能障礙，表現(xiàn)為低氧血癥伴高碳酸血癥，并由此而引起一系列生理功能障礙和代謝紊亂的臨床綜合征。此癥可發(fā)生于早產(chǎn)兒、新生兒ARDS，肺透明膜病變，急性毛細(xì)支氣管炎、重癥肺炎、哮喘持續(xù)狀態(tài)、急性感染性神經(jīng)根炎，癲癇持續(xù)狀態(tài)、化膿性腦膜炎、病腦、嚴(yán)重破傷風(fēng)、嚴(yán)重中毒、以及心臟和腦外科手術(shù)前后等。治療中，除給以一般處理及對癥治療外，近年來用CPAP給氧、HFV、機(jī)械通氣［4］、液體通氣（PLV）一氧化氮（NO）吸入，體外膜肺（ECMO）［5］的運(yùn)用，已作為兒科呼吸急救的特殊技術(shù)，其療效逐漸得到了肯定。

5.3 其它，對于小兒外科的危重病兒，如意外創(chuàng)傷，重度燒傷，胸、腦、肺等器官的重大手術(shù)前后，均應(yīng)收入ICU中觀察。

另外，對于各種危重病兒，需要作較長時(shí)間氣管插管或作氣管切開者，因要密切觀察病情，也需收入ICU留觀，以便及時(shí)處理。

6 急救網(wǎng)絡(luò)建設(shè)

目前，建立急救網(wǎng)絡(luò)對于縮短搶救半徑，減少反應(yīng)時(shí)間，加快反應(yīng)速度，科學(xué)分流病人，合理利用資源具有積極意義。要搞好這一工作，管理尤其重要。在抓管理工作中，要做好三個(gè)方面的工作：一是要建章立制，并注重責(zé)任落實(shí)；二是要實(shí)行嚴(yán)格的準(zhǔn)軍事化管理，使其規(guī)范化并提高效率；三是要不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，完善并提高。

我國的急救網(wǎng)絡(luò)建設(shè)推動(dòng)了小兒急救醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并為廣大兒童的健康帶來了福音。

參考文獻(xiàn):

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篇2

【關(guān)鍵詞】植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器；一級(jí)預(yù)防；衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)

作者：曾治宇1，2林娜3，4張明東1綜述張澍3審校（1.波科國際醫(yī)療貿(mào)易(上海)有限公司醫(yī)學(xué)部，北京100125；2.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京100191；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心律失常診治中心，北京100037；4.中華心律失常學(xué)雜志編輯部，北京100037)

心臟性猝死(suddencardiacdeath，SCD)是由各種心臟原因引起的突然發(fā)生、進(jìn)展迅速的自然死亡，死亡發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后1h內(nèi)[1]。臨床上心臟驟停絕大多數(shù)由心室顫動(dòng)/室性心動(dòng)過速引起，需緊急救治。

植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantablecardioverterdefibrillator，ICD)可有效預(yù)防SCD[2]。該器械植入人體后可實(shí)時(shí)監(jiān)測心電信號(hào)，當(dāng)檢測到心室顫動(dòng)/室性心動(dòng)過速等惡性心律失常發(fā)生時(shí)即可發(fā)放電擊或起搏治療，恢復(fù)竇性心律，挽救患者生命。對于既往發(fā)生過心室顫動(dòng)/室性心動(dòng)過速等惡性心律失常的幸存者，ICD的植入稱為二級(jí)預(yù)防；而對于尚未發(fā)生，但存在心室顫動(dòng)/室性心動(dòng)過速高危因素的患者植入ICD則稱為一級(jí)預(yù)防。

流行病學(xué)研究顯示中國每年約有56萬人發(fā)生SCD[3]；但I(xiàn)CD植入比例明顯低于西方發(fā)達(dá)國家，特別是一級(jí)預(yù)防?，F(xiàn)擬從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，對ICD的一級(jí)預(yù)防作一簡要綜述，希望有助于正確認(rèn)識(shí)ICD這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值。

1ICD一級(jí)預(yù)防的臨床證據(jù)

ICD一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵在于識(shí)別高?；颊?。高危因素的認(rèn)定目前集中在心力衰竭，因而左室射血分?jǐn)?shù)(ejectionfraction，EF)成為重要的指標(biāo)。

已有眾多臨床試驗(yàn)證實(shí)了ICD一級(jí)預(yù)防的效果。MADIT研究入選既往心肌梗死，伴心力衰竭(EF≤0.35)的患者，隨機(jī)接受ICD或藥物治療，平均隨訪27個(gè)月，ICD組總死亡率降低54%[4]。MUSTT研究入選心力衰竭(EF≤0.4)患者，增加了電生理檢查條件。結(jié)果ICD顯著降低心臟驟停/心律失常死亡76%及總死亡58%[5]。MADITⅡ研究入選了1232例既往心肌梗死，EF≤0.3的患者。平均隨訪20個(gè)月，與藥物組相比，ICD降低總死亡31%[6]。SCD-HeFT研究入選了2521例EF≤0.35的患者，隨機(jī)接受安慰劑、胺碘酮或ICD治療。平均隨訪45.5個(gè)月，ICD降低總死亡23%[7]。

另外，臨床上有部分心力衰竭的患者存在左心室收縮不同步，可進(jìn)行心臟再同步化治療(cardiacresynchronizationtherapy，CRT)。如果無SCD的高危因素，可植入CRT起搏器CRT-P進(jìn)行雙心室起搏以改善左心室收縮，如果有SCD高危因素，可植入CRT除顫器CRT-D。COMPANION研究入選了1520例QRS≥120ms的心力衰竭患者，與藥物組相比，CRT-D減少死亡/心力衰竭住院40%，并且降低總死亡36%[8]。

也有一些ICD一級(jí)預(yù)防的臨床研究結(jié)果為陰性，或雖然降低了心律失常性死亡；但未能降低總死亡。CABG-Patch研究[9]入選了冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的的患者，CAT研究[10]入選新近發(fā)生的擴(kuò)張型心肌病患者，AMIORVIRT研究[11]和DEFINITE研究[12]入選的都是非缺血性心肌病患者，DINAMIT研究[13]和IRIS研究[14]入選的都是急性心肌梗死伴心力衰竭的患者。這些研究的結(jié)果都未達(dá)到預(yù)期。

以上數(shù)據(jù)表明，ICD一級(jí)預(yù)防對患者的臨床特征有一定的要求。總的來說，ICD對于心肌梗死非急性期以及非新近的心肌病的心力衰竭患者有效。根據(jù)以上臨床研究結(jié)果，國內(nèi)外制定并更新了ICD治療指南。目前國內(nèi)ICD指南(2014年版)[1]參考了歐美的指南，對ICD一級(jí)預(yù)防的適應(yīng)證作出了較為具體的規(guī)定。

2ICD一級(jí)預(yù)防的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

ICD因價(jià)格昂貴，自臨床應(yīng)用以來，ICD一級(jí)預(yù)防的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。現(xiàn)擇要介紹2011年以來發(fā)表的一些重要文獻(xiàn)。

Alcaraz等[15]從衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)的角度，建立Markov模型，基于MADIT研究數(shù)據(jù)的增量成本-效果比(incrementalcost-effectivenessratio，ICER)為$8539，而基于MADITⅡ研究數(shù)據(jù)的ICER為$17379。Gandjour等[16]以德國醫(yī)保為背景，在MADITⅡ研究長期隨訪的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上建立Markov模型進(jìn)行ICD的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，結(jié)果為width=7，height=11，dpi=11044736/質(zhì)量調(diào)整生命年(qualityadjustedlifeyear，QALY)。Smith等[17]以歐洲為背景，綜合多個(gè)數(shù)據(jù)，建立Markov模型，結(jié)果顯示ICD患者的ICER為width=7，height=11，dpi=11043993/QALY。Thijssen等[18]在一個(gè)單中心臨床注冊研究中建立Markov模型，結(jié)果顯示單腔ICD和雙腔ICD的ICER分別為width=7，height=11，dpi=11035154/QALY和37111/QALY。

Colquitt等[19]參考隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在模型分析的基礎(chǔ)上認(rèn)為ICD的ICER為14231～29756￡/QALY，在心力衰竭伴左室不同步的患者中，CRT-D的ICER為27899￡/QALY，與CRT-P相比的ICER為28420￡/QALY。Mealing等[20]從英國國家衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)的視角出發(fā)，從13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中提取信息用于決策分析模型。根據(jù)患者NHYA心功能分級(jí)等臨床特征將患者分為24個(gè)亞組。結(jié)果在30000￡/QALY以下，CRT-D在10個(gè)亞組中表現(xiàn)為有成本-效果，ICD在所有非NHYAⅣ級(jí)、QRS寬度<120ms的患者，以及NYHAⅠ/Ⅱ級(jí)、非左束支傳導(dǎo)阻滯、QRS波寬度120～149ms的患者中有成本-效果。

ICD一級(jí)預(yù)防衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的系統(tǒng)綜述尚不多見，主要有Gialama等[21]、Garcia-Perez等[22]及Tomini等[23]的研究。不同研究的ICER變異較大，主要影響因素包括ICD在不同人群中的有效性與安全性、ICD對患者生活質(zhì)量的影響、器械初始植入成本、器械電池更換頻率、分析時(shí)程和分析方法、視角及分析來源國家等。同是來自比利時(shí)的兩個(gè)研究結(jié)果迥異，更凸顯了研究方法差異的重要性[22]。目前文獻(xiàn)尚未見到相關(guān)的meta分析。

以上數(shù)據(jù)顯示ICD一級(jí)預(yù)防的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究影響因素眾多，ICER差異較大，從$8539至width=7，height=11，dpi=11044736。這也提示今后的研究在方法學(xué)及表述方面亟需規(guī)范。

3ICD器械治療及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)展

醫(yī)療器械的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析有其特殊性，常見的為器械技術(shù)的持續(xù)技術(shù)進(jìn)步及價(jià)格的動(dòng)態(tài)變化[24]。ICD器械治療的進(jìn)展豐富了其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的素材，主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：(1)2012年發(fā)表的MADIT-RIT研究顯示通過優(yōu)化程控可進(jìn)一步降低患者死亡率，高頻程控組總死亡率較對照組下降55%(width=17，height=17，dpi=110Pwidth=17，height=17，dpi=110=0.01)，延遲程控組總死亡率下降44%(width=17，height=17，dpi=110Pwidth=17，height=17，dpi=110=0.66)[25]。隨后的兩個(gè)meta分析也證實(shí)了ICD優(yōu)化程控可進(jìn)一步降低死亡率23%～30%[26]。在原來大型臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，ICD患者的總死亡率進(jìn)一步降低將對其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究有重要影響。(2)近年來ICD器械的遠(yuǎn)程監(jiān)測在臨床上逐步展開使用。研究顯示遠(yuǎn)程監(jiān)測可降低患者再入院率18%及降低住院費(fèi)用30%[27]或降低心臟植入型電子器械患者每年醫(yī)療費(fèi)用53.87%[28]，甚至有降低死亡率的趨勢[29]。(3)現(xiàn)代ICD的電池壽命也越來越長，而不同廠家的ICD電池壽命差異仍較大[30]。來自瑞典的一個(gè)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示使用長壽型電池，10年可減少2820例器械更換，節(jié)約2.5億瑞典克朗[31]。

也有不利的數(shù)據(jù)，2016年發(fā)表的DANISH研究[32]對ICD在非缺血性心肌病患者中的一級(jí)預(yù)防又提出了質(zhì)疑。DANISH研究入選了1116例非冠心病心力衰竭的患者，左室射血分?jǐn)?shù)≤0.35，隨機(jī)分為ICD組和對照組，平均隨訪67.6個(gè)月，ICD雖然降低了SCD，但未能降低總死亡。該研究兩組各有58%的患者接受了CRT治療。不過，隨后的一個(gè)包括DANISH研究在內(nèi)的meta分析顯示ICD可降低總死亡率23%(95%width=17，height=17，dpi=110CIwidth=17，height=17，dpi=1109%～36%)[33]，最近發(fā)表的CRT網(wǎng)絡(luò)協(xié)作研究也顯示對于接受CRT治療的患者，ICD可降低缺血性心肌病患者的死亡率，但不降低非缺血性心肌病患者的死亡率[34]。

ICD衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的方法學(xué)影響因素也較多。有研究對41個(gè)ICD衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)有34%的分析考慮了ICD技術(shù)進(jìn)步的影響，32%考慮了ICD價(jià)格動(dòng)態(tài)變化的影響，一個(gè)分析考慮了醫(yī)療機(jī)構(gòu)的影響[24]。另外，藥物治療的進(jìn)展對SCD高?；颊哳A(yù)后的影響也不應(yīng)忽視。

4展望

近年來國內(nèi)ICD植入量雖有較大幅度的增長，但與發(fā)達(dá)國家仍有明顯差距。數(shù)據(jù)表明2015年中國大陸共植入4471臺(tái)ICD(其中單純ICD為2759臺(tái)，CRT-D為1712臺(tái))，即百萬人口植入量為3臺(tái)，而這一數(shù)據(jù)在美國為>500臺(tái)，歐洲為>192臺(tái)(其中單純ICD為131臺(tái)，CRT-D為>61臺(tái)，其中德國為579臺(tái))[35]。當(dāng)前中國臨床實(shí)踐中對ICD二級(jí)預(yù)防接受程度尚可，但對一級(jí)預(yù)防仍有顧慮[36]。ICD一級(jí)預(yù)防的比例在美國約為75%，而在國內(nèi)僅為42%。國內(nèi)ICD植入率偏低，特別是一級(jí)預(yù)防的比例較低的原因較為復(fù)雜，主要問題為醫(yī)生及患者對SCD及ICD療法認(rèn)識(shí)不足和醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋不夠，應(yīng)加大對醫(yī)生和相關(guān)患者人群宣傳ICD預(yù)防SCD的力度，提升醫(yī)生醫(yī)療行為以及提高ICD的醫(yī)保報(bào)銷比例等[1]。

中國學(xué)者在國際上率先提出了ICD1.5級(jí)預(yù)防的概念，在ICD植入嚴(yán)重不足的發(fā)展中國家，可考慮在臨床指南中規(guī)定的一級(jí)預(yù)防適應(yīng)證患者中再進(jìn)一步篩選SCD高危患者，從而充分利用有限的醫(yī)療資源。相應(yīng)的大型臨床研究IMPROVESCA正在進(jìn)行中[37]。

ICD一級(jí)預(yù)防的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究將有助于增進(jìn)對ICD的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)ICD的臨床應(yīng)用在國內(nèi)的健康發(fā)展。初步檢索未見國內(nèi)相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，而基于國外文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不一定適合中國國情。應(yīng)當(dāng)注意ICD一級(jí)預(yù)防的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究影響因素眾多，較難把控。目前需要重點(diǎn)關(guān)注的是器械的技術(shù)進(jìn)步及CRT在ICD治療中的價(jià)值。希望能盡早開展相應(yīng)的符合中國國情的ICD一級(jí)預(yù)防的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

篇3

[關(guān)鍵詞] 急性胰腺炎；外周血白細(xì)胞（WBC）；中性粒細(xì)胞率（NR）；C反應(yīng)蛋白（CRP）

[中圖分類號(hào)] R657.51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）06（a）-0195-02

Research Progress of Blood Infection Indexes of Acute Pancreatitis

CHEN Jun-ji， LI Chang-ping

Luzhou Medical College， Luzhou，Sichuan Province， 646000 China

[Abstract] Rapid upward trend of incidence rate is found in the Acute pancreatitis （acute， pancreatitis， AP）， the severe one of which has the features of quick onset， complicated and changeable condition， high incidence of complications and mortality rate. Living improvement and dietary adjustment are closely related with this trend. For those with AP， early identification and rational use of antibiotics is very important to improve the treatment and prognosis. This paper makes a report on the blood infection indexes of patients with AP， including the peripheral white blood cell （WBC）， neutrophil percentage （NR） and C reactive protein （CRP）.

[Key words] Acute pancreatitis； Peripheral white blood cell （WBC）； Neutrophil ratio （NR）； Creactive protein （CRP）

1 外周血白細(xì)胞（WBC）與感染

外周血WBC正常值在4～10×109/L。長期以來，在臨床上以WBC>10×109/L作為細(xì)菌性感染存在的標(biāo)志；WBC 10×109/L提示感染存在，是抗生素使用的重要指征。在大量的臨床研究中，均十分強(qiáng)調(diào)WBC升高是急性胰腺炎判斷感染最重要的依據(jù)。

重癥急性胰腺炎（SAP）由于病情重，死亡率高，因此其診斷及鑒別診斷十分重要，早期識(shí)別及診斷SAP顯得尤為重要。重癥急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Ranson標(biāo)準(zhǔn)、APACHE II 評(píng)分系統(tǒng)及CT影像等等。臨床工作中，常常采用Ronsan11條標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)由Ranson等[3]學(xué)者于1974年首次提出，符合3條即可診斷SAP。WBC>16×109/L則作為其中一條重要的指標(biāo)被廣泛應(yīng)用于臨床。1982年Ranson等再次修改標(biāo)準(zhǔn)，提出將SAP患者按照發(fā)病原因分類，分為非膽源性和膽源性；分別以WBC>16×109/L[3]和WBC>18×109/L[4]作為診斷SAP的重要依據(jù)；更多的文獻(xiàn)證實(shí)Ranson標(biāo)準(zhǔn)與SAP的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。Chatzicostas等[5]學(xué)者研究證實(shí)，與APACHE III評(píng)分系統(tǒng)相比，Ranson評(píng)分系統(tǒng)可以更加準(zhǔn)確地預(yù)測SAP患者的預(yù)后；劉巖等[6]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Ranson標(biāo)準(zhǔn)較好地評(píng)估局部并發(fā)癥的發(fā)生情況、禁食及住院天數(shù)。近期，臨床發(fā)現(xiàn)WBC>10×109/L的價(jià)值有所降低，在用于判斷感染時(shí)，其敏感性稍低，約為50%～80%[7-8]；有研究表明，在用作SAP的嚴(yán)重程度判斷時(shí)，其臨界值僅為8.85×109/L[9]，遠(yuǎn)低于Ranson標(biāo)準(zhǔn)，甚至在WBC正常值上限以下，提示W(wǎng)BC的敏感性較低。究其原因，可能由于其個(gè)體差異較大[10]、早期抗生素使用、老年患者比例上升及AP患者伴有脾功能亢進(jìn)有關(guān)。目前WBC在判斷感染以及嚴(yán)重程度方面的價(jià)值已逐步降低，急需相應(yīng)指標(biāo)作為該標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充或者替代。

2 外周血中性粒細(xì)胞率（NR）與感染

正常成人外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）為2～7×109/L，是外周血中含量最多的一類白細(xì)胞，其絕對值對WBC計(jì)數(shù)影響較大[2]，數(shù)量上升多見于急性細(xì)菌感染（尤其是格蘭陽性球菌感染）及嚴(yán)重外傷等，而在病毒感染或者結(jié)核桿菌感染時(shí)，絕對值值一般下降，對于判斷細(xì)菌感染，其升高擁有相對較高的敏感性和特異性。而在實(shí)際臨床工作中，較少使用絕對數(shù)值判斷感染或者預(yù)后情況。中性粒細(xì)胞率（NR）是中性粒細(xì)胞在WBC中所占比例，正常值為0.50～0.70，其升高往往提示伴有炎癥[2]，是臨床工作中長期使用的判斷是否合并細(xì)菌感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對于指導(dǎo)AP患者（特別是SAP患者）的抗生素使用有重要作用。NR可以很好反映炎性疾病的進(jìn)程，因而對判斷炎性疾病的嚴(yán)重程度有明顯價(jià)值。目前，國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為，急性胰腺炎是胰腺的急性炎癥，病變涉及局部或者遠(yuǎn)處全身系統(tǒng)或者器官的損害[11]。所以，NR對于判斷AP嚴(yán)重程度以及是否合并感染均有重要意義。然而，一直以來， NR在判斷急性胰腺炎感染以及嚴(yán)重程度的一直充滿爭議，未形成共識(shí)。胡秦妮等[9]學(xué)者指出，在判斷AP嚴(yán)重程度時(shí)，NR的臨界值為0.79，敏感性和特異性分別為60%和73.3%，其價(jià)值甚至低于同一批次患者的WBC（臨界值為8.85×109/L，敏感性和特異性分別為80%和60%）；而在判斷一般住院患者是否合并細(xì)菌感染時(shí)，王萍等[12]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NR（>0.75）敏感性顯著高于WBC（>9.5×109/L）（分別為71.1%和50.6%），特異性基本一致（分別為96.0%和100%），提示其價(jià)值高于WBC；而針對判斷AP患者合并感染的研究較為匱乏。NR在實(shí)際臨床工作中，對于指導(dǎo)抗生素的使用以及對嚴(yán)重程度的判斷均有重要意義，提示NR的價(jià)值可能被低估，需要進(jìn)一步研究重新認(rèn)識(shí)。

3 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比（NLR）與感染

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比（neutrophil-lymphocyte ratio， NLR），在機(jī)體伴隨細(xì)菌感染時(shí)，中性粒細(xì)胞增多，同時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)量相對減少，故NLR在細(xì)菌感染時(shí)有一定程度的上升，NLR可以快速判斷炎癥進(jìn)展程度，不需要額外的檢測，僅依靠血常規(guī)檢查結(jié)果加以計(jì)算即可獲得，減少了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以最近有很多關(guān)于NLR及其與炎性疾病的研究，其中也有學(xué)者分析其與AP嚴(yán)重程度及合并感染的關(guān)系，均指出NLR可以診斷SAP，并可以作為判斷預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。然而對于NLR的價(jià)值仍然存在不小爭議。首先，盡管國內(nèi)外文獻(xiàn)相關(guān)研究均支持NLR作為SAP的診斷依據(jù)及用以判斷SAP預(yù)后，但是國內(nèi)外的相關(guān)研究在具體數(shù)值方面有較大分歧，Azab等[13]學(xué)者首次指出，入院后患者入院前3天診斷SAP的NLR分別為10.6、8.1、4.8，敏感性和特異性分別波動(dòng)在63%～90%、50%～57%；Aravind等[14]學(xué)者的研究結(jié)果與之基本一致，敏感性較高（63.6%～86.4%）而特異性較低（50%～56.7%）；然而國內(nèi)的相關(guān)研究則有所不同，胡秦妮等[9]學(xué)者認(rèn)為NLR≥4.8臨界值較好，其敏感性和特異性分別為80.0%和90.9%，具體檢測時(shí)間并未明確；而余賢恩[15]則認(rèn)為應(yīng)將NLR≥7.85作為入院24 h內(nèi)診斷SAP的臨界值，其敏感性和特異性分別為85.0%和92.1%；可以看出，目前對于其臨界值、測定時(shí)間及敏感性、特異性方面尚有較大差異。其次，在上述研究中，均未提及抗生素的使用情況，而Imajo等[16]、Petit等及Cornacchione等學(xué)者的研究均提示，抗生素的使用會(huì)對淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)產(chǎn)生影響，影響NLR在不同時(shí)間測值產(chǎn)生偏差。最后，NLR為比值，受中性粒細(xì)胞（分子）及淋巴細(xì)胞（分母）兩方面共同影響，波動(dòng)區(qū)間較大。故NLR是否可以適用于尚需更廣泛研究。

4 C-反應(yīng)蛋白與感染

C-反應(yīng)蛋白（CRP）是機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)由肝臟大量合成的急性時(shí)相蛋白之一，生理狀態(tài)下含量甚微，在人體感染及組織損傷時(shí)會(huì)急劇升高，其陽性率達(dá)90%以上，升高的幅度與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度相一致；作為一種簡便、快捷判斷是否有細(xì)菌感染的指標(biāo)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值；而在病毒感染時(shí)，其陽性率較低，約為12%[8-17]，為早期感染類型的鑒別提供了極其重要的依據(jù)，是近些年常用于判斷AP是否合并細(xì)菌感染的診斷指標(biāo)。1992年的亞特蘭大共識(shí)中，CRP被認(rèn)為是一種能夠判斷胰腺壞死的血生化指標(biāo)；2004和2013年的國內(nèi)指南均指出，在急性胰腺炎患者中發(fā)病72 h后CRP>150 mg/L往往提示預(yù)后不良[1，18]，是判斷AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)之一，對于SAP的診斷也有重要意義。然而其特異性較差，在患者合并心血管疾病及其他炎癥時(shí)，CRP也明顯上升[10]，隨著生活水平的提高及人口老齡化，SAP老年患者的比例有逐年上升的趨勢[19]，而老年患者合并心血管疾病的比例較年輕人，因此CRP對于SAP合并感染的特異性明顯降低。

5 降鈣素原與感染

降鈣素原（PCT）是一種是無激素活性降鈣素前肽物質(zhì)，當(dāng)嚴(yán)重細(xì)菌感染、真菌、寄生蟲感染或多臟器功能衰竭時(shí)，其在血漿中的水平將會(huì)升高，其升高程度與微生物感染程度正相關(guān)，而自身免疫、過敏和病毒感染時(shí)不會(huì)升高，是用于評(píng)價(jià)細(xì)菌感染的重要指標(biāo)[10]。Rau等[20]發(fā)現(xiàn)，PCT判斷AP感染與否的臨界值為3.5 ng/mL，持續(xù)升高兩天以上，其敏感性和特異性分別為93%和88%，優(yōu)于CRP>430 mg/L。嚴(yán)重細(xì)菌感染者中血清PCT較無感染者升高顯著，經(jīng)抗菌藥物治療后迅速下降，而在自身免疫、過敏和病毒感染時(shí)不會(huì)升高，其高敏感性、高特異性可作為敗血癥患者早期檢測可靠指標(biāo)[10]。然而PCT并不屬于常規(guī)的檢查，會(huì)造成患者的額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也在一定程度上增加了臨床工作的復(fù)雜性。

6 SIRS與感染

全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為：心率大于90次/min；體溫超過38℃或者低于36℃；WBC>12×109/L或WBC

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篇4

1發(fā)病因素

1.1主要病因-HPV

自20世紀(jì)50年代，人瘤病毒(Humanpapillomavirus，HPV)被推測能誘發(fā)宮頸癌之后，大量流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究證實(shí)了高危型HPV感染是發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervi-calintraepithelialneoplasia，CIN)及宮頸癌的必要病因。HPV是一種雙鏈閉環(huán)的小型DNA病毒，基因片段分為3個(gè)區(qū):上游非編碼區(qū)，早期編碼區(qū)，晚期編碼區(qū)。早期編碼區(qū)包括E1～E7，編碼產(chǎn)物主要調(diào)節(jié)病毒DNA復(fù)制(E1，E2)、病毒RNA轉(zhuǎn)錄(E2)、細(xì)胞骨架重組(E4)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化(E5，E6，E7);E6、E7作為CIN和宮頸癌發(fā)病的高危因素，E6可誘發(fā)P53降解，E7可抑制Rb的抑癌功能，所以是目前研究HPV致癌機(jī)制及針對HPV相關(guān)癌癥的防治疫苗研制中的重要靶基因。晚期編碼區(qū)包括L1和L2，編碼產(chǎn)物是病毒衣殼的結(jié)構(gòu)元件，其中L1為主要衣殼蛋白，L2為次要衣殼蛋白。如果HPV感染人體后，機(jī)體能夠針對HPV衣殼蛋白L1和L2產(chǎn)生中和抗體，就能夠預(yù)防HPV的感染。目前已經(jīng)得到鑒定的HPVDNA有百余種，其中低危型(HPV6、11、30等)可引起尖銳濕疣、扁平濕疣等良性病變，高危型(HPV16、18、31、58等)主要導(dǎo)致CIN和宮頸癌。流行病學(xué)顯示，約99%CIN和宮頸癌是由高危型HPV持續(xù)感染所致，其中2/3患者與HPV16、18的持續(xù)感染相關(guān)，HPV16型多發(fā)展為宮頸鱗癌，而HPV18型與宮頸腺癌密切相關(guān)。E6蛋白可能在其惡性轉(zhuǎn)化中扮演重要角色，主要通過抑制P53與DNA結(jié)合，導(dǎo)致P53蛋白降解失活;水解Bax、Bcl-2，從而抑制凋亡;激活端粒酶，使正常細(xì)胞永生化;使感染的HPV細(xì)胞逃逸機(jī)體免疫［2］。因此，HPV16和HPV18E6蛋白可作為HPV持續(xù)感染及CIN發(fā)生與發(fā)展的重要預(yù)警指標(biāo)，提示我們在開展HPVDNA臨床檢測時(shí)，必要者作HPV16和HPV18E6蛋白檢測，為宮頸癌的早期診斷和預(yù)防提供最新參考價(jià)值。E2蛋白作為主要的調(diào)節(jié)蛋白，對E6蛋白和E7蛋白起抑制作用。大多數(shù)宮頸癌患者的HPV基因整合進(jìn)宿主染色體DNA并導(dǎo)致病毒E2基因的破壞，從而導(dǎo)致E6和E7基因的上調(diào)。國外一項(xiàng)研究篩選了103名健康人群，檢測其體內(nèi)不同部位HPV混合感染的情況，發(fā)現(xiàn)HPV總患病率為68.9%，感染率(皮膚61.3%，陰道41.5%，口咽30%，腸道17.3%)，48.1%HPV感染者存在多種HPV亞型混合感染的現(xiàn)象［3］。免疫因素可能是HPV混合感染長期發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，而短期風(fēng)險(xiǎn)主要是多個(gè)或活躍的性活動(dòng)［4］。由于非致癌病毒可以通過干擾病毒或免疫交叉反應(yīng)來刺激/抑制共存的致癌病毒，從而促進(jìn)癌變，所以混合感染也是導(dǎo)致宮頸癌變的一個(gè)高危因素。但是，目前常用的檢測工具只能檢出導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的少數(shù)HPV亞型。

1.2其他病因

人類免疫缺陷病毒(Humanimmu-nodeficiencyvirus，HIV)靶向攻擊CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫功能受損。HIV陽性宮頸癌占HIV感染相關(guān)性腫瘤中的14.4%，僅次于淋巴瘤而居HIV相關(guān)性腫瘤的第二位，居女性HIV相關(guān)性腫瘤的第一位［5，6］。提示我們在對這類患者進(jìn)行抗腫瘤治療的同時(shí)，應(yīng)采取免疫輔助治療，更好地改善其預(yù)后。人類白細(xì)胞抗原(Humanleukocyteantigen，HLA)是人類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)位于6號(hào)染色體上(6p21.31)的表達(dá)產(chǎn)物，具有高度多態(tài)性，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞間相互識(shí)別、誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能。有研究表明，HLA的基因多態(tài)性是HPV感染和宮頸病變的危險(xiǎn)因素，免疫調(diào)節(jié)可能在其中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，但仍需進(jìn)一步研究確定［7］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HPV相關(guān)腫瘤的發(fā)展和生殖道沙眼衣原體感染有關(guān)，其可能通過損傷宮頸黏膜屏障、降低病毒清除率、減少下生殖道抗原呈遞細(xì)胞、抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、抗凋亡等機(jī)制，導(dǎo)致HPV持續(xù)感染甚至宮頸癌變［8］。此外，統(tǒng)計(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，久坐的女性患CIN的風(fēng)險(xiǎn)增加，堅(jiān)持體育鍛煉的女性患CIN的風(fēng)險(xiǎn)降低［9］。原因可能在于體育鍛煉能提高機(jī)體的免疫能力，從而更好地抵御HPV的感染。因此應(yīng)當(dāng)提倡女性合理安排坐姿時(shí)間并保持終生規(guī)律的體育鍛煉。

2免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起效應(yīng)細(xì)胞的激活和釋放一系列效應(yīng)分子，攻擊和清除腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長。在抗腫瘤的細(xì)胞免疫應(yīng)答中，T細(xì)胞尤其是CD8+T(CTLs)介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)發(fā)揮著主要作用。T細(xì)胞通過TCR識(shí)別MHC提呈的抗原肽，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。一方面通過CTL介導(dǎo)特異性細(xì)胞裂解作用，另一方面通過Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)性超敏反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降，無法有效識(shí)別、清除“異己”成分或突變細(xì)胞時(shí)，就可能發(fā)生腫瘤。為探討HPV感染對宮頸癌局部免疫功能的影響，一項(xiàng)研究選取醫(yī)院2004年8月～2010年8月收治并確診HPV感染的283例女性患者，分為宮頸癌組109例及CIN組174例，對比其宮頸局部免疫功能，發(fā)現(xiàn)宮頸癌組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫球蛋白、TNF-α、INF-γ、IL-6及IL-10水平等較CIN組顯著降低，提示持續(xù)HPV感染可導(dǎo)致機(jī)體免疫機(jī)能下降，使局部免疫功能耗竭，是影響其生存質(zhì)量的主要原因［10］。在某些情況下，腫瘤能夠通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，如腫瘤細(xì)胞免疫原性下降、產(chǎn)生血清封閉因子、CD4/CD8倒置、Th1/Th2漂移、分泌免疫抑制因子等［11］。此外，有研究表明HPV16E5蛋白通過影響表皮生長因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及環(huán)氧化酶2(COX-2)途徑的活性，增加宿主細(xì)胞的免疫逃避，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、減少凋亡，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成等機(jī)制影響宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展［12］。免疫缺陷是高危型HPV感染持續(xù)存在的重要特點(diǎn)，抗原耐受、宿主防御不可逆損害、HPV抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞無法到達(dá)感染中心，導(dǎo)致宮頸上皮HPV大量表達(dá)E6和E7蛋白。Stanley等［13］在研究中避開感染中心，采取肌肉注射高效預(yù)防性HPVL1VLP的方式，從而啟動(dòng)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生高濃度的L1特定血清中和抗體，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有效防止病毒經(jīng)上皮逃避。

3免疫治療與預(yù)防

隨著細(xì)胞分子生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，免疫治療成為了宮頸癌的一種新的治療模式。腫瘤免疫治療主要通過提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，借助生物制劑的作用，回輸免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子到體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)，不僅能殺滅體內(nèi)殘存的微小癌細(xì)胞，還能防止腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。因此，無論是早期、中期還是晚期宮頸癌，都可以通過免疫治療獲得理想治療效果。腫瘤疫苗是免疫治療的重要代表，目前用于宮頸HPV感染的疫苗主要分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗兩大類。

3.1預(yù)防性疫苗

HPV感染是一種全身性疾病，HPV相關(guān)婦科惡性腫瘤的控制，關(guān)鍵在于預(yù)防。目前，接種疫苗是預(yù)防這些疾病最可靠的手段。預(yù)防性疫苗主要通過重組DNA技術(shù)表達(dá)L1或L1和L2蛋白，組裝成病毒樣顆粒(Virus-likeparticles，VLPs)，激發(fā)體液免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體，特別是黏膜分泌型IgA，從而預(yù)防HPV感染。由于VLPs只含病毒抗原，不含病毒DNA，不會(huì)導(dǎo)致病毒感染，使用較安全。由美國FDA認(rèn)證上市并已被世界多個(gè)國家接受的第一代預(yù)防性疫苗:Cervarix疫苗(美國葛蘭素史克公司研制，二價(jià))，為包含HPV16、18的VLPs;Gardasil疫苗(美國默沙東公司研制，四價(jià))，為包含HPV16、18、11、6的VLPs。3.1.1適應(yīng)癥及副作用Cervarix疫苗主要用于宮頸癌前病變和宮頸癌的預(yù)防，而Gardasil疫苗用于預(yù)防生殖器疣、不典型性病變、癌前病變及癌癥。最新全球癌癥預(yù)防設(shè)想能夠通過對感染HPV的年輕女性接種這兩種疫苗來預(yù)防HPV相關(guān)疾病的發(fā)生［14］。美國FDA批準(zhǔn)男女性均可接種Gardasil疫苗，女性注射Gardasil疫苗可預(yù)防HPV16型和18型引起的宮頸癌、外陰陰道癌、癌和HPV6、11型引起的生殖器疣，男性則用于預(yù)防生殖器疣和癌;但Cervarix疫苗只用于年輕女性，用于預(yù)防HPV16和18型引起的宮頸癌。上述兩種疫苗上市以來，相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)道的大多數(shù)不良反應(yīng)事件都不嚴(yán)重，主要包括注射部位疼痛、頭痛、惡心、發(fā)熱、暈厥等，耐受性良好，且抗體效價(jià)比自然感染HPV患者顯著提高［15］。有研究分析，HPV四價(jià)疫苗具有較高的注射不良反應(yīng)發(fā)生率，但均屬于疫苗接種常見免疫反應(yīng)［16］。Deleré等［17］人對接種疫苗的功效進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)和薈萃分析，HPV16、18疫苗接種后，長期觀察并未發(fā)現(xiàn)抗病毒能力消失，但長期保護(hù)力比短期稍弱。目前，Cervarix疫苗和Gardasil疫苗的技術(shù)已基本成熟，但由于其價(jià)格昂貴、需低溫保存等因素，極大地限制了其在發(fā)展中國家的推廣。3.1.2接種方案由美國衛(wèi)生部管轄的免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)(ACIP)于2014年最新的HPV疫苗指南，推薦:11～12歲女孩應(yīng)接種HPV疫苗(二價(jià)或四價(jià));11～26歲女性，未開始或未完成全程HPV疫苗注射的應(yīng)予以免疫;11～12歲男孩應(yīng)接種四價(jià)HPV疫苗;13～21歲男性，未開始或未完成全程三劑HPV疫苗注射的，應(yīng)注射四價(jià)疫苗進(jìn)行免疫;兩種疫苗最早可提前到9歲注射;疫苗接種方案分三次注射，第二劑與第一劑間隔1-2個(gè)月，而第三劑在首劑注射后6個(gè)月接種。此外，Boxus等［18］人用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測量抗原-抗體反應(yīng)的親和力，發(fā)現(xiàn)二劑和三劑接種方案的抗體反應(yīng)質(zhì)量相似，對9～14歲的女孩也可采取Cervarix疫苗二劑接種方案。這一實(shí)驗(yàn)提示，對于9～14歲的少女，Cervarix疫苗的臨床方案可有兩種:6個(gè)月內(nèi)注射三劑(0、1、6月)，或6個(gè)月內(nèi)注射兩劑(0、6月)。3.1.3第二代預(yù)防性疫苗隨著第一代HPV預(yù)防性疫苗技術(shù)的成熟，第二代疫苗也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其主要靶向HPVL2，可誘導(dǎo)更多的中和抗體，進(jìn)而阻止更多HPV亞型的感染［19］。然而，優(yōu)化L2抗原決定簇使其更好的被免疫系統(tǒng)識(shí)別以及降低生產(chǎn)和銷售成本，是目前設(shè)計(jì)第二代疫苗的難題。在三期臨床研究中，Merck等［20］人最新研究的HPV疫苗V503能預(yù)防97%高分期、癌前病變的外陰、陰道、宮頸疾病(由HPV31、33、45、52、58亞型導(dǎo)致);該疫苗對HPV6、11、16、18亞型也有效，甚至效果比現(xiàn)有的Gardasil疫苗更有效，能通過誘導(dǎo)中和抗體來預(yù)防感染，是監(jiān)視疫苗生產(chǎn)、效能以及誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的有力工具。提示我們應(yīng)該在目前疫苗的基礎(chǔ)上，重組更多的致瘤性HPV亞型(HPV31、33、45、52、58型)，即構(gòu)建九價(jià)疫苗，從而擴(kuò)大相關(guān)腫瘤的預(yù)防范圍，使其更好地為臨床服務(wù)。但由于該疫苗還處在三期臨床研究，所以相關(guān)的安全性問題尚缺乏數(shù)據(jù)支持。

3.2治療性疫苗

由于預(yù)防性疫苗對已感染HPV人群無效，因此研制HPV治療性疫苗成為近年來相關(guān)疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。HPV治療性疫苗的主要類型包括:HPV載體疫苗、多肽疫苗/蛋白疫苗、基因疫苗、細(xì)胞疫苗等。由于高危型HPV的E6、E7蛋白是公認(rèn)的轉(zhuǎn)化蛋白及腫瘤排斥抗原，在宮頸癌組織中有較高的表達(dá)，故成為研究最多的靶抗原。3.2.1作用機(jī)制載體疫苗用有效的病毒或細(xì)菌作為載體，融合HPV靶抗原，注入機(jī)體內(nèi)后可產(chǎn)生特異性的CTL反應(yīng)，從而削減腫瘤細(xì)胞;具有高度免疫原性和載體類型可選擇性等優(yōu)點(diǎn)。多肽疫苗/蛋白疫苗是將HPV靶抗原與人HLA型相配的多肽片段直接輸注到體內(nèi)以誘導(dǎo)CTL反應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞;具有特異性高、安全性強(qiáng)和易于生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，但其免疫原性較弱且具有HLA限制性?；蛞呙缡前丫幋a特定抗原的基因克隆到真核質(zhì)粒表達(dá)載體上，然后將重組的質(zhì)粒DNA直接注射到體內(nèi)，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原特異的免疫反應(yīng);制備簡單、性質(zhì)穩(wěn)定，且無MHC限制性，可反復(fù)免疫，但其免疫原性較弱。細(xì)胞疫苗，如樹突狀細(xì)胞(DC)疫苗，荷載HBV靶抗原，可表達(dá)高水平的MHC分子和B7、CD40等共刺激分子，啟動(dòng)CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。楊愛珍等［21］人解讀美國FDA行業(yè)指南的主要內(nèi)容并指出:腫瘤治療性疫苗的作用機(jī)制不同于細(xì)胞毒藥物，其特殊之處在于誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)須經(jīng)一定的時(shí)間，才能轉(zhuǎn)化為臨床效應(yīng);并且復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者通常都接受了多輪治療，可能影響免疫系統(tǒng)，降低疫苗療效。因此是選擇晚期腫瘤患者，還是選擇少瘤負(fù)荷或緩解期無明顯殘留灶的患者，需要我們權(quán)衡其中的利弊?？梢姡F(xiàn)階段HPV治療性疫苗的發(fā)展仍面臨著一些挑戰(zhàn)。首先，不同于HPV預(yù)防性疫苗，治療性疫苗需要在機(jī)體刺激出有效細(xì)胞免疫應(yīng)答才能發(fā)揮作用。DC作為一種抗原提呈細(xì)胞，是體內(nèi)唯一能激活T細(xì)胞免疫的細(xì)胞。如果HPV感染部位缺乏細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可妨礙DC細(xì)胞的活化和成熟，從而抑制正常細(xì)胞免疫應(yīng)答的激發(fā)，所以在HPV相關(guān)腫瘤局部增加DC數(shù)量可明顯抑制腫瘤進(jìn)展。但使HPV相關(guān)腫瘤能逃避機(jī)體免疫攻擊，所以這一技術(shù)的成熟仍有待深入評(píng)估才能獲得新的突破。其次，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)產(chǎn)生的免疫抑制也是目前宮頸癌免疫治療面臨的瓶頸。CD4+CD25+Foxp3+Treg在維持自身抗原的免疫耐受中起重要作用。有研究報(bào)道，CIN和宮頸癌患者外周血中Treg水平增高，可導(dǎo)致免疫功能障礙，清除HPV16+宮頸癌患者體外CD25+T細(xì)胞可使抗HPV16E6和E7蛋白T細(xì)胞應(yīng)答增加［22］。這對宮頸癌治療性疫苗今后進(jìn)一步的研制有著重要意義。3.2.2臨床研究新進(jìn)展目前有一些治療性疫苗已用于臨床前期及臨床試驗(yàn)，并在臨床前期顯示了極好的有效性。雖然在最初臨床試驗(yàn)中很少獲得成功案例，但近期研究獲得了一些較好成果。有研究者對VGX-3100(經(jīng)EP產(chǎn)生的HPVDNA疫苗)的安全性、耐受性和免疫原性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VGX-3100疫苗的安全性和耐受性良好，不僅能誘導(dǎo)強(qiáng)烈而持久的體液免疫反應(yīng)，而且能誘導(dǎo)有效的HPV特異性Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞向CTL表型轉(zhuǎn)化，提示VGX-3100可使高危HPV血清型產(chǎn)生有力的免疫反應(yīng)，有助于消除HPV感染性細(xì)胞和促進(jìn)發(fā)育不良細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)［23］。2014年6月，生物科技公司Inovio制藥宣布其旨在消除宮頸癌癌前病變的試驗(yàn)藥物VGX-3100在中期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，該公司的數(shù)據(jù)表明，用藥患者中，49.5%的CIN2/3患者可恢復(fù)至CIN1水平甚至疾病信號(hào)消失，相比之下，安慰劑組的這一比例為30.6%，這一結(jié)果具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sugiyama等［24］人的前期研究結(jié)果顯示接受過放療的局部晚期宮頸癌患者使用低劑量(0.2mi-crog)的免疫調(diào)制劑Z-100比使用高劑量(40mi-crog)獲得更好的總生存期(OS)，此次他們進(jìn)行了一項(xiàng)以安慰劑為對照的三期臨床雙盲隨機(jī)試驗(yàn):將249位IIB-IVA期宮頸鱗癌病人隨機(jī)分配并按計(jì)劃給予Z-1000.2microg(Z組)或安慰劑(P組)，觀察總生存期(OS)、無瘤生存和毒性，發(fā)現(xiàn)死亡事件發(fā)生極其慢于預(yù)期，雖然統(tǒng)計(jì)功效低于預(yù)期(兩組的存活率比預(yù)期的高)，但是Z-100能改善局部晚期宮頸癌的總生存期。PhippenNT等［25］人進(jìn)行的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，用以評(píng)估貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性、長期或晚期宮頸癌患者的成本效益，通過比較標(biāo)準(zhǔn)化療方案和由“標(biāo)準(zhǔn)療法+貝伐單抗”組成的實(shí)驗(yàn)方案，發(fā)現(xiàn)總生存期(OS)與貝伐單抗呈正相關(guān)，并且當(dāng)每1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年增加155美元時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上增加貝伐單抗能達(dá)到共同的成效比，提示了適度降價(jià)貝伐單抗的價(jià)格或使用小劑量就能顯著改變其可購性。此外，有研究者還提出貝伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高IVB期、復(fù)發(fā)或者長期卵巢癌患者的緩解率、無疾病進(jìn)展存活期和總體生存期，是第一個(gè)能夠改善婦科癌癥生存期的靶向藥物，能給那些不肯接受根治性治療的患者提供更多的治療方案，并有望能改善其預(yù)后［26，27］。Rosales等［28］研究者為了評(píng)估MVAE2重組痘苗病毒用于治療上皮內(nèi)瘤變伴隨HPV感染性疾病的有效性，進(jìn)行了一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)研究，試驗(yàn)招募了1176名女性和180名男性患者，予以局部(生殖器或者)注射MVAE2疫苗，觀察各項(xiàng)組織和免疫指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)1051名(89.3%)女性患者病變完全消除，28名(2.4%)病變退到CIN1，另97名(8.3%)治療后發(fā)現(xiàn)孤立的凹空細(xì)胞;男性患者所有上皮內(nèi)瘤變均完全消失;所有接受MVAE2疫苗治療的患者均能產(chǎn)生抗體及產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)，83%患者治療后HPVDNA消失。這些數(shù)據(jù)提示MVAE2疫苗是治療性疫苗極好的代表，局部應(yīng)用可激活免疫系統(tǒng)并使上皮內(nèi)瘤變病變消退?，F(xiàn)階段國內(nèi)外已經(jīng)開展HPV治療性疫苗的臨床研究，試驗(yàn)效果顯示著HPV治療性疫苗的誘人前景。但在成功上市之前，HPV治療性疫苗仍有一些亟待解決的問題，如怎樣提高疫苗的安全性和免疫原性等。

4結(jié)語

篇5

【關(guān)鍵詞】 腫瘤抑素；腫瘤新生血管生成抑制劑；內(nèi)皮細(xì)胞；αvβ3整合素

Advances of an inhibitor of tumor angiogenesis－Tumstatin

【Abstract】 Tumors cannot grow or metastasize without the recruitment of new blood vessels. Tumstatin is a C-terminal NC1 fragment of type IV collagen α3 chain that inhibits pathological angiogenesis and suppresses proliferation of endothelial cells and growth of tumors. Further studies suggest that tumstatin is an endogenous inhibitor of pathological angiogenesis. This review introduced the origin，structure and distribution of tumstatin; the biological activity of tumstatin; the mechanism of tumstatin and the relationship between tumstatin and matrix metalloproteinases; the futures of tumstatin.

【Key words】 tumstatin；inhibitor of tumor angiogensis；endothelial cell；αvβ3 integrin

新生血管生成，是指從既存的成熟血管形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的過程，這個(gè)過程對于脊椎動(dòng)物的生理發(fā)育和損傷組織的修復(fù)是必需的，同時(shí)，許多疾病的病理過程都涉及到新生血管生成，包括腫瘤生長、心血管疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾?。?～3］。1971年，F(xiàn)olkman［4］提出“腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管的生成”的觀點(diǎn)。迄今，大量研究表明，腫瘤及轉(zhuǎn)移物的生長、維持必須有新生血管提供氧氣和養(yǎng)料，運(yùn)走代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)，而且還以旁分泌形式刺激腫瘤的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，從而向其他組織器官浸潤轉(zhuǎn)移，如果能抑制新生血管的形成，腫瘤細(xì)胞將發(fā)生凋亡或壞死［5］。循此思路的研究，已有多種抑制新生血管生成的藥物用于抗腫瘤的研究，有的已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，它們通過作用于遺傳上穩(wěn)定，不易產(chǎn)生藥物抗性的內(nèi)皮細(xì)胞來抑制腫瘤的生長。近來發(fā)現(xiàn)了一些分離于組織或體液的血管生成抑制物，它們是大分子蛋白的生物活性片斷，而大分子蛋白本身沒有表現(xiàn)出抗血管生成活性［6，7］。腫瘤抑素（tumstatin）是繼血管生成抑素（angiostatin）和內(nèi)皮抑素（endostatin）之后，最新發(fā)現(xiàn)的源于人基膜Col IV的腫瘤新生血管生成的抑制因子，具有明顯的抑制腫瘤新生血管生成和誘導(dǎo)其內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡的活性［8］。本文重點(diǎn)介紹腫瘤抑素的來源、結(jié)構(gòu)、活性區(qū)分布、生物學(xué)活性及其作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展。

1 腫瘤抑素的來源、結(jié)構(gòu)和分布

血管基膜（VBM）是特殊的細(xì)胞外基質(zhì)薄層組織，它不僅為內(nèi)皮細(xì)胞提供機(jī)械和功能上的支持，而且在新血管的萌發(fā)階段影響內(nèi)皮細(xì)胞的分化和增殖。血管基膜的組織主要依賴于Col IV組裝形成的網(wǎng)狀物。Col IV是血管基膜的主要成分，由六個(gè)獨(dú)特的基因產(chǎn)物α1-α6來編碼，并以不同或相同的α鏈組成三聚體，進(jìn)一步形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，為其他的生物大分子提供一個(gè)蛋白質(zhì)支架。Col IV的每條α鏈都由三部分組成，即N-端的7S域、分子中間部分的膠原域和C-端非膠原域1（NC1）。 Col IV的六條α鏈形成被稱為前體的三股螺旋的組合。其中Col IV α3鏈具有組織分布的特異性，主要限于某些基膜，包括腎小球基膜、一些耳窩的基膜、眼晶狀體前膜基膜、Descemet’s膜、卵巢和的基膜以及肺泡毛細(xì)血管基膜和某些組織的毛細(xì)血管基膜［9］。腫瘤抑素，分子量為28kd，由244個(gè)氨基酸組成，包括Col IV α3的NC1活性區(qū)域的232個(gè)氨基酸和中間3股螺旋區(qū)C-端的12個(gè)氨基酸［10～13］。腫瘤抑素可能是由腎、肺和的基膜釋放的，這些組織富含特定的Col IV α3鏈?，F(xiàn)有的假說認(rèn)為生理水平的腫瘤抑素是基膜重構(gòu)的一種反應(yīng)產(chǎn)物。近來的研究表明Col IV的α1和α2鏈也具有抗腫瘤的活性，其對應(yīng)的蛋白分子分別為 Arresten 和Canstatin［14，15］。

2 腫瘤抑素的活性研究

腫瘤抑素的活性主要是利用它的重組人源蛋白來評(píng)估的，這些蛋白表達(dá)于大腸桿菌、畢赤酵母和人胚腎293細(xì)胞，還有一些直接分離于人基膜組織。腫瘤抑素能抑制人、牛和鼠內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，也引起由VEGF和FGF激活的內(nèi)皮細(xì)胞G1期的停滯。腫瘤抑素還能誘導(dǎo)增殖的內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡，這與上調(diào)的caspase3（半胱氨酸蛋白酶蛋白-3）相關(guān)［8，10］。腫瘤抑素有兩個(gè)不同的活性區(qū)，分別通過不同的作用機(jī)制來抑制腫瘤的生長，其細(xì)節(jié)將在下文中作詳細(xì)介紹。Maeshima等人［11］通過缺失突變的方法證明腫瘤抑素的抗腫瘤新生血管生成活性位于被稱為Tum5的54－132位氨基酸。進(jìn)一步研究證明，抗腫瘤新生血管生成活性區(qū)被定位于被稱為T7片斷的74－98位氨基酸，它具有與全長腫瘤抑素相同的抗血管生成活性［13］。全長的腫瘤抑素、Tum5和T7片斷在 Matrigel plug 實(shí)驗(yàn)中都展示了顯著的抗腫瘤新生血管生成活性。它們能顯著的抑制PC-3人前列腺癌移植瘤的生長，而用內(nèi)皮抑素作對照，則無顯著的腫瘤生長抑制，這些實(shí)驗(yàn)表明在相等的摩爾劑量時(shí)，對小鼠的人前列腺癌移植瘤控制，腫瘤抑素至少較內(nèi)皮抑素有效10倍。在C57BL/6小鼠786－O腎癌移植瘤模型中，腫瘤抑素及其Tum5和T7片斷同樣能抑制腎細(xì)胞癌的生長，誘導(dǎo)特定內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)亡。為達(dá)到抑制腫瘤的生長，腫瘤抑素的藥理學(xué)濃度為每天2.5～10μl/ml［8～11］。人工合成的腫瘤抑素185－203位氨基酸組成的19肽（以下簡稱19肽）具有特異性抑制多型核白血病細(xì)胞活化的功能，具備這種功能要求在189－191位有三聯(lián)體－SNS- 氨基酸序列［16］。這種結(jié)構(gòu)能特異性地與CD47/αvβ3受體結(jié)合，促進(jìn)多種癌細(xì)胞粘附和趨化作用增強(qiáng)以及抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，該肽片斷在抑制黑色素瘤細(xì)胞遷移的同時(shí)也能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP-2）的活性，后一種作用是通過降低膜型基質(zhì)金屬蛋白（MT1-MMP）和β3整合素的表達(dá)量來實(shí)現(xiàn)的［17，18］。19肽和包括此短肽的重組蛋白片斷對內(nèi)皮細(xì)胞沒有明顯的抑制作用，但是卻顯示出了抗黑色素瘤細(xì)胞活性。這些結(jié)果表明腫瘤抑素具有潛在的抗腫瘤細(xì)胞的活性，但是只有當(dāng)其進(jìn)一步降解時(shí)才能釋放出這些活性片斷，或者是通過結(jié)構(gòu)上的變化暴露出抗腫瘤的活性位點(diǎn)［6］。最近，在小鼠黑色素瘤模型中證明19肽能以構(gòu)象依賴方式抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，19肽的這種活性是通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和血纖維蛋白溶酶原來實(shí)現(xiàn)的，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，減少了細(xì)胞的浸潤性。一個(gè)更短的七肽CNYYSNS(185-191)具有和19肽相同的生物學(xué)活性，3-D結(jié)構(gòu)顯示七肽中的YSNS(188-191)區(qū)的β－turn對生物學(xué)活性有重要作用。與此對照七肽DNYYSNS雖然和七肽CNYYSNS(185-191)只是第一個(gè)氨基酸的不同，前者為D，后者為C，但是前者在YSNS位點(diǎn)則不能形成β－turn，缺少抑制腫瘤活性，說明腫瘤抑素在此區(qū)的抗腫瘤活性是構(gòu)型依賴性的，YSNS位點(diǎn)形成β－turn是其活性所必須的構(gòu)型，這些肽片段通過與αvβ3整合素的作用，能有效、特異地抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步驗(yàn)證了Maeshima等人發(fā)現(xiàn)［19］。腫瘤抑素在兩個(gè)不同的位點(diǎn)與受體αvβ3結(jié)合，分別是Tum5 和19肽所對應(yīng)的位點(diǎn)［10，20］。Tum5和19肽都可與內(nèi)皮細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞結(jié)合，但Tum5只抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長。與此相反，19肽卻只抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖［10］。腫瘤抑素的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)都是以RGD(Arg-Gly-Asp)基序非依賴性方式特異性地與受體αvβ3結(jié)合的［10，20］。但是最近研究表明腫瘤抑素N端三股螺旋區(qū)中的RGD位點(diǎn)對于和αvβ3整合素的結(jié)合也有一定的作用。全長腫瘤抑素與αvβ3整合素的結(jié)合能力要比這兩個(gè)片斷與αvβ3整合素的結(jié)合能力強(qiáng)10倍，這說明這兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)以外的結(jié)構(gòu)或構(gòu)型對于與整合素的結(jié)合也非常重要［21］。腫瘤抑素在功能上作為腫瘤病理新生血管生成的抑制劑，但對生理新生血管生成卻沒有什么影響，因?yàn)檫@兩種新生血管在表達(dá)β整合素上有不同。Hamano等人的試驗(yàn)證實(shí)在增生腫瘤中的血管和毛細(xì)血管上有40％表達(dá)αvβ3整合素，在每個(gè)細(xì)胞上，可以有多達(dá)幾萬個(gè)αvβ3受體，然而在愈合的皮膚傷口和再生肝臟的血管中沒有發(fā)現(xiàn)αvβ3整合素的存在，正是這些αvβ3整合素表達(dá)量的顯著差異，導(dǎo)致了腫瘤抑素抑制新生血管生成作用的明顯不同。αvβ3是腫瘤抑素的結(jié)合受體，在對β3缺陷小鼠進(jìn)行的Matrigel plugs試驗(yàn)中，腫瘤抑素并不能抑制新生血管的生成。而 Col IV α3缺陷小鼠，即缺乏腫瘤抑素的小鼠，腫瘤抑素卻能加速病理血管生成和腫瘤的生長。這些研究說明腫瘤抑素是一種特定的病理血管生成抑制劑，而對于生理性血管生成（包括發(fā)育和修復(fù)相關(guān)的血管生成）沒有影響［22］。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能是由促血管生成因子和抑制血管生成因子的相對水平?jīng)Q定的，正常生理情況下，兩者處于一個(gè)平衡狀態(tài)。當(dāng)由原位瘤轉(zhuǎn)化成惡性腫瘤時(shí)，可能涉及到新生血管形成的一個(gè)轉(zhuǎn)變，因此，基因調(diào)控生理水平的內(nèi)源性血管生成抑制劑可以作為一個(gè)腫瘤生長的檢驗(yàn)點(diǎn)，可以用來防止原位瘤到惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化。由于這種原因，Col IV α3鏈缺陷小鼠Lewis瘤加速生長。當(dāng)給小鼠補(bǔ)充重組的腫瘤抑素使其濃度達(dá)到正常生理濃度時(shí)，增加的腫瘤生長速度被停止［22］。最近研究也表明腫瘤抑素能夠阻止早期糖尿病腎病中的腎小球肥大。這可能是由于糖尿腎小鼠體內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、酪氨酸激酶受體1（Flk-1）和促血管生成素-2(Ang-2)的過量表達(dá)被腫瘤抑素所抑制造成的［23］。

3 腫瘤抑素的作用機(jī)制

腫瘤抑素是通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的αvβ3整合素結(jié)合發(fā)揮作用的，整合素具有胞外基質(zhì)結(jié)合能力和調(diào)節(jié)細(xì)胞行為的能力。腫瘤抑素與整合素的結(jié)合，可中斷內(nèi)皮細(xì)胞與基膜之間的信息聯(lián)系，引起內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、基膜降解，從而破壞內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增生和存活。這種生物活性對于抑制新生血管生成和腫瘤細(xì)胞的生長具有重要的意義。研究表明19肽的直接抑瘤活性是通過與αvβ3結(jié)合并激活FAK和PI3K而體現(xiàn)的，PI3K激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP水平增加，導(dǎo)致抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖和遷移［17］。而 Maeshima等人的研究證實(shí)腫瘤抑素的抑制腫瘤新生血管生成活性則與上述機(jī)制不同，而是通過特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞蛋白的合成來實(shí)現(xiàn)的。腫瘤抑素與αvβ3整合素相互作用，抑制FAK、PI3K、蛋白激酶B/Akt和mTOR（mammalian target of rapamycin）的活性，從而降低了真核起始因子4E的磷酸化，在翻譯的過程中，真核起始因子4E無法與4E結(jié)合蛋白1分離，導(dǎo)致帽子依賴型蛋白的合成受到抑制［12］。這些結(jié)果揭示了腫瘤抑素對內(nèi)皮細(xì)胞的選擇性機(jī)制，通過與αvβ3整合素的相互作用抑制內(nèi)皮細(xì)胞蛋白的合成來實(shí)現(xiàn)的。現(xiàn)已知道內(nèi)皮細(xì)胞與固定的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相粘聯(lián)是通過αvβ3和α3β1，以及其他的αv整合素來介導(dǎo)的，而不是通過VEGF受體來介導(dǎo)的。所以腫瘤抑素通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞和固定的VEGF之間的粘連和通過與整合素αvβ3的結(jié)合，誘導(dǎo)了細(xì)胞的凋亡。雖然腫瘤抑素和內(nèi)皮抑素都是源于基膜膠原蛋白NC1域的抗血管生成分子，但它們只有14％的氨基酸同源性，試驗(yàn)證明兩者通過不同的信號(hào)通路。內(nèi)皮抑素是通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面α5β1整合素的結(jié)合，導(dǎo)致抑制Ras/c-Raf/p38/ERK1分裂素激活蛋白激酶途徑，而腫瘤抑素則是通過與αvβ3結(jié)合，抑制PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的帽子依賴型翻譯［12，24］。

4 腫瘤抑素和MMP

在MMP抑制劑和基因缺陷小鼠的研究中證實(shí)，MMP是一種腫瘤新生血管生長的正調(diào)控因子，MMP參與動(dòng)員VBM上潛伏的VEGF， 通過消化基膜上Col I和Col IV 等物質(zhì)來幫助內(nèi)皮細(xì)胞（EC）進(jìn)入腫瘤基質(zhì)。尤其是MMP9， 能增加血管基膜上VEGF的生物活性， 成為血管生成的一個(gè)正向開關(guān)。但是，近來研究發(fā)現(xiàn)MMP對腫瘤血管生成也存在負(fù)調(diào)控作用。能降解基膜并生成具有抗血管生成活性的蛋白片斷，例如血管抑素、內(nèi)皮抑素和腫瘤抑素等。MMP-9是效率最高的從 Col IV 切割下腫瘤抑素片斷的酶，MMP-2、MMP-3和MMP-13也能釋放出腫瘤抑素，但是效率不如 MMP-9。與野生小鼠比較，MMP-9缺陷小鼠血液中的腫瘤抑素水平下降，正常和缺陷小鼠中的濃度分別為141+21ng/ml，350+24ng/ml，腫瘤在MMP-9缺陷小鼠中生長更快，這些結(jié)果表明MMP，尤其是MMP-9， 是腫瘤血管生成的一個(gè)負(fù)調(diào)控因子［22］。綜上所述，MMP-9可能參與腫瘤血管形成的雙向調(diào)控。在早期可促進(jìn)血管的生成，引起基膜的破壞，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，導(dǎo)致了腫瘤生長的起始；同時(shí)，通過生成腫瘤抑素等內(nèi)源性蛋白片斷來抑制腫瘤的生長。

5 腫瘤抑素的研究前景

腫瘤抑素以其抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用機(jī)制使其成為極具潛力的抗腫瘤藥物。與普通的抗腫瘤藥物相比，具有如下優(yōu)勢：（1）副作用小。腫瘤抑素屬于內(nèi)源性蛋白小片斷，進(jìn)化的證據(jù)表明，已經(jīng)存在60萬年，這樣高度保守的分子通常不會(huì)產(chǎn)生毒性。（2）不會(huì)產(chǎn)生藥物抗性。腫瘤抑素直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，而不是作用于易變異的腫瘤細(xì)胞。而內(nèi)皮細(xì)胞基因相對穩(wěn)定，所以產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)小。（3）高特異性。腫瘤抑素特異性的抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。（4）阻斷一條血管可殺死一片腫瘤組織，其結(jié)果具有放大作用，在阻斷血管的同時(shí)可以阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移。腫瘤抑素在藥理水平上展示出抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤生長的活性，但其在生理水平的作用仍不完全清楚。將來的研究寄希望于對其機(jī)理活性的更進(jìn)一步的研究。對腫瘤抑素的作用機(jī)理的研究證明其是一種類似于P53的抑癌基因，可考慮將其基因注入體內(nèi)，用于體內(nèi)基因治療，使血液中的腫瘤抑素保持一定的含量，從而抑制腫瘤的生成。αvβ3是近來研究很多的一個(gè)腫瘤新生血管上較理想的靶位點(diǎn)［25］，由于腫瘤抑素具有與其特異的結(jié)合能力，因此用放射性同位素標(biāo)記腫瘤抑素，進(jìn)行腫瘤的放射性受體治療和腫瘤的放射受體顯像，發(fā)揮放射性核素和腫瘤抑素的雙重作用，很可能是值得重視的研究方向。

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篇6

1 以就業(yè)為導(dǎo)向，實(shí)現(xiàn)教學(xué)目標(biāo) 

為了更好的推動(dòng)中職計(jì)算機(jī)教學(xué)的發(fā)展，教師首先要做的就是明確教學(xué)目標(biāo)，之后，再在此基礎(chǔ)上加大對校本教材的研究和開發(fā)，制定相關(guān)的教學(xué)計(jì)劃、方案、內(nèi)容。眾所周知的是，大多數(shù)中職院校的教學(xué)目的就是培養(yǎng)合格的、能夠?yàn)樯鐣?huì)做出服務(wù)的第一線工作人才。這在一定程度上就要求教師在明確教學(xué)目標(biāo)的時(shí)候，要以就業(yè)為導(dǎo)向、以社會(huì)需求為依據(jù)，進(jìn)行設(shè)計(jì)。具體的實(shí)施措施為：充分發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)的價(jià)值，將實(shí)地考察、市場調(diào)研通過網(wǎng)絡(luò)調(diào)查結(jié)合起來，及時(shí)關(guān)注市場動(dòng)態(tài)、了解市場對人才的需求情況，據(jù)此來創(chuàng)新和完善中職計(jì)算機(jī)教學(xué)目標(biāo)和計(jì)劃，進(jìn)而提高學(xué)生的計(jì)算機(jī)運(yùn)用技能，使學(xué)生得以更好地適應(yīng)未來的市場就業(yè)情況。在明確了教學(xué)目標(biāo)之后，教師所要做的就是如何去實(shí)現(xiàn)這一教學(xué)目標(biāo)。主要的實(shí)施方式有：第一，將計(jì)算機(jī)課程的教學(xué)理念作為基礎(chǔ)支撐；第二，與相關(guān)企業(yè)進(jìn)行長效性的合作，并通過校企合作的方式去大力發(fā)展和建設(shè)實(shí)訓(xùn)基地教學(xué)。以上的這些實(shí)施方式不僅能有效地促使中職院校實(shí)現(xiàn)自己制定的教學(xué)目標(biāo)，同時(shí)還能幫助學(xué)生在未來的就業(yè)中更好地融入社會(huì)。此外，院校與企業(yè)的合作還能切實(shí)地將中職院校培訓(xùn)學(xué)生的成本降到最低，讓企業(yè)直接從院校中選擇最優(yōu)秀的學(xué)生，從而促使校企雙方實(shí)現(xiàn)“雙贏”的局面。 

2 以就業(yè)為導(dǎo)向，增設(shè)多樣課程 

“針對性”是中職院校中計(jì)算機(jī)教學(xué)課程的一大特點(diǎn)、是使學(xué)生得以將理論知識(shí)熟練運(yùn)用于實(shí)際生活的重要保障。在實(shí)際教學(xué)中，教師為了讓課程的開設(shè)更具針對性，就必須要切實(shí)地將教學(xué)目的融入其中，創(chuàng)設(shè)出能夠滿足現(xiàn)階段我國市場對人才的需求的課程。同時(shí)，教師還要關(guān)注到學(xué)生之間的差異性，并以此為基礎(chǔ)，突出計(jì)算機(jī)課程的特色，設(shè)置課程，在滿足學(xué)生不同學(xué)習(xí)需求的同時(shí)，發(fā)展他們的個(gè)性與創(chuàng)造力。具體來講就是讓有升學(xué)意愿、想要再深造的學(xué)生，全面涉獵，在掌握好基礎(chǔ)的理論知識(shí)以后，有所提升；為想要就業(yè)的學(xué)生，多開設(shè)幾種選修課程，供有不同需求的學(xué)生學(xué)習(xí)，即讓其在學(xué)好基礎(chǔ)理論知識(shí)的同時(shí)，能將其他學(xué)科中的一兩門學(xué)科學(xué)精、學(xué)好，增加就業(yè)的資本，在就業(yè)時(shí)能有更多的選擇。將計(jì)算機(jī)課程理論知識(shí)教學(xué)同實(shí)訓(xùn)操作的關(guān)系處理好，是增設(shè)多樣課程中的又一重難點(diǎn)問題。在實(shí)際的計(jì)算機(jī)教學(xué)中，教師應(yīng)當(dāng)將教學(xué)的重點(diǎn)放在運(yùn)用操作的培訓(xùn)上，換句話說就是將提升學(xué)生的操作能力、培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)踐能力放在首位，但是，為了讓學(xué)生得以真正實(shí)現(xiàn)綜合發(fā)展，教師還要以就業(yè)需求為依據(jù)，將理論教學(xué)融入實(shí)訓(xùn)之中，有計(jì)劃、有針對性的將學(xué)生的計(jì)算機(jī)技能進(jìn)行強(qiáng)化?？傊?，中職院校計(jì)算機(jī)課程的設(shè)置以及對課程多樣化的增設(shè)，必須要以就業(yè)為導(dǎo)向、以企業(yè)需求為依據(jù)。在開設(shè)課程的時(shí)候，不僅要結(jié)合學(xué)生和院校的實(shí)際情況，同時(shí)還要充分利用現(xiàn)有的資源，融入相關(guān)政策，設(shè)置出一套以應(yīng)用型為主要內(nèi)容的計(jì)算機(jī)教學(xué)課程，為社會(huì)培養(yǎng)出更多專業(yè)性強(qiáng)、實(shí)踐操作好的優(yōu)秀人才。 

3 以就業(yè)為導(dǎo)向，開展項(xiàng)目教學(xué) 

項(xiàng)目教學(xué)法，簡單的說就是在實(shí)際教學(xué)中，教師以具體工程項(xiàng)目為依據(jù)，先向?qū)W生示范如何對項(xiàng)目進(jìn)行分解，然后在讓學(xué)生圍繞各自的項(xiàng)目工程進(jìn)行交流討論，最后再以學(xué)生完成項(xiàng)目的好壞評(píng)價(jià)學(xué)生，看學(xué)生是否完成原有教學(xué)目標(biāo)一種教學(xué)方式。它可以說是“以就業(yè)為導(dǎo)向”教學(xué)方式的代表，因?yàn)槠湓谥新氂?jì)算機(jī)教學(xué)中的運(yùn)用，能有效地將實(shí)際生產(chǎn)中的相關(guān)技術(shù)、操作項(xiàng)目帶入課堂，實(shí)現(xiàn)理論實(shí)踐一體化教學(xué)，將傳統(tǒng)意義上的課堂進(jìn)行延伸，提高學(xué)生的綜合素養(yǎng)，進(jìn)而讓學(xué)生符合經(jīng)濟(jì)市場對于人才所提出的要求。項(xiàng)目教學(xué)法以“就業(yè)”、“項(xiàng)目”為基礎(chǔ)，關(guān)注的重點(diǎn)是如何進(jìn)行項(xiàng)目的選擇、如何開展和實(shí)施相應(yīng)的任務(wù)項(xiàng)目、如何進(jìn)行成果的展示和評(píng)價(jià)。例如，在學(xué)習(xí)“Access數(shù)據(jù)庫應(yīng)用”的項(xiàng)目時(shí)，教師就可以讓學(xué)生分組討論，寫出各自的想法，并匯集成計(jì)劃書，接著，再讓各個(gè)小組利用模型進(jìn)行拼建，將其設(shè)計(jì)的思想融入其中，最后，再由教師對學(xué)生的項(xiàng)目作品進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析。通過以上的教學(xué)步驟，不僅可以有效地激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，同時(shí)還能切實(shí)地讓學(xué)生更為接近就業(yè)崗位中的實(shí)際操作，提高交流、分析、實(shí)踐的能力?？傊?xiàng)目教學(xué)法能充分發(fā)揮學(xué)生的主體意識(shí)，能有效地突破傳統(tǒng)教學(xué)的束縛，讓學(xué)生自己在實(shí)際操作中獲得成長和發(fā)展，進(jìn)而真正做到一體化教學(xué)、推動(dòng)中職計(jì)算機(jī)教學(xué)快速發(fā)展。 

4 結(jié)語 

現(xiàn)階段的中職院校已越來越重視計(jì)算機(jī)教學(xué)與就業(yè)的結(jié)合。為了更好的激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)計(jì)算機(jī)的興趣、提升學(xué)生的綜合能力、拓展學(xué)生的思維和就業(yè)實(shí)踐能力，教師就必須要以就業(yè)為導(dǎo)向，即根據(jù)企業(yè)對人才所提出的要求為依據(jù)，構(gòu)建合理的教學(xué)方案。但無論如何，我們都始終堅(jiān)信，只要教師和學(xué)生相互配合、一起努力，就一定能夠?qū)崿F(xiàn)共同發(fā)展，讓中職計(jì)算機(jī)教學(xué)迎來更好的明天。 

參考文獻(xiàn)： 

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篇7

[關(guān)鍵詞]胰島素抵抗；心腦血管疾??；干預(yù)

[中圖分類號(hào)] R714.252 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）12（b）-0022-03

Research progress of the relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases

LUO Xian-hu

Department of Cardiology，People′s Hospital of Wanzhou District in Chongqing City，Chongqing 404100，China

[Abstract]With the development of research about the pathogenesis of cardio-cerebrovascular diseases，more and more attention is paid to insulin resistance.Recently，the relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases has been a hot area in clinical research.It is helpful for the diagnosis，distinguishment of disease severity and treatment of cardio-cerebrovascular diseases.This review provides a update on progress about relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases.

[Key words]Insulin resistance；Cardio-cerebrovascular diseases；Intervention

胰島素抵抗是指機(jī)體對胰島素生理作用的反應(yīng)性降低，為維持血糖的穩(wěn)定，機(jī)體代償性分泌過多胰島素從而產(chǎn)生高胰島素血癥。胰島素抵抗概念最初源于20世紀(jì)50年代，研究人員發(fā)現(xiàn)血清胰島素水平低的患者其胰島素敏感性強(qiáng)，而血清胰島素水平高的患者則對胰島素不敏感，由此產(chǎn)生胰島素抵抗的概念。胰島素抵抗形成的機(jī)制十分復(fù)雜，多由復(fù)雜的遺傳背景和不良環(huán)境因素共同作用產(chǎn)生，其中胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是導(dǎo)致胰島素抵抗形成的重要環(huán)節(jié)。大量研究表明，胰島素抵抗不僅與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)，而且與心腦血管疾病的發(fā)生也有著密切的關(guān)系。

1胰島素抵抗與心腦血管疾病

1.1胰島素抵抗與糖尿病

眾所周知，糖尿病本質(zhì)是一種心血管疾病，是冠心病的等危癥。胰島素抵抗初期，機(jī)體通過代償性增強(qiáng)胰島素分泌維持血糖的穩(wěn)定，但長期超負(fù)荷工作使胰腺β細(xì)胞功能下降，當(dāng)產(chǎn)生的胰島素不足以增強(qiáng)胰島素敏感性時(shí)，血清中葡萄糖的穩(wěn)態(tài)就會(huì)遭到破壞，進(jìn)而出現(xiàn)葡萄糖的耐量降低，最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的1型糖尿病患者也存在胰島素抵抗[1]。

1.2胰島素抵抗與高血壓

早在1966年，Weborn首先提出了高血壓與高胰島素之間的關(guān)系，但未引起人們重視，近年通過測定胰島素敏感性已進(jìn)一步證實(shí)原發(fā)性高血壓患者存在胰島素抵抗。Giorqis等[2]研究顯示肥胖青少年從青春前期到青春期間血壓的變化與胰島素抵抗有關(guān)，青春期胰島素抵抗大于青春前期，胰島素抵抗的變化影響收縮壓和舒張壓的變化，并且胰島素抵抗的改變與血壓早期進(jìn)展有關(guān)，胰島素抵抗致血壓升高的機(jī)制尚不清楚，可能與下列因素有關(guān)。①交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加：胰島素抵抗及并發(fā)的高胰島素血癥可刺激交感神經(jīng)使其活性增強(qiáng)，并促進(jìn)腎上腺分泌腎上腺素和去甲腎上腺素，使心排血量和外周血管阻力增加，同時(shí)血中兒茶酚胺增加，促進(jìn)血管平滑肌增厚，以致血管管腔狹窄，導(dǎo)致血壓升高[3]。②增加血管活性物質(zhì)的分泌：胰島素可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌和合成內(nèi)皮素，內(nèi)皮素可導(dǎo)致血管平滑肌收縮，使外周血管阻力，從而使血壓升高。另外，高胰島素血癥時(shí)，內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌一氧化氮減少，致血管舒張功能喪失，引起血管收縮痙攣導(dǎo)致血壓升高[4]。③細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加：胰島素抵抗時(shí)細(xì)胞膜上磷脂含量改變，胰島素刺激Ca2+-ATP酶的結(jié)合反應(yīng)能力降低，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，興奮收縮耦聯(lián)增強(qiáng)，血管收縮或痙攣，外周血管平滑肌張力增加，以及阻力血管對去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等加壓物質(zhì)敏感性增加，血壓升高。

1.3胰島素抵抗與冠心病及其支架內(nèi)再狹窄

大量研究顯示，胰島素抵抗與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。胰島素抵抗程度與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)，它是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素[5]，發(fā)病機(jī)制可能為胰島素抵抗患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，凝血系統(tǒng)激活，血漿中纖溶酶原激活抑制劑-1的水平增加，畝導(dǎo)致脂質(zhì)沉著和血栓形成，引起冠心病。王輝宇等[6]研究顯示胰島素抵抗與冠心病嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性，單支病變組、雙支病變組和多支病變組胰島素抵抗均高于對照組，雙支病變組和多支病變組高于單支病變組（P0.05）。最近研究顯示，胰島素抵抗與冠心病支架內(nèi)再狹窄相關(guān)，胰島素抵抗情況可以作為預(yù)測支架內(nèi)再狹窄的指標(biāo)[7]。

1.4胰島素抵抗與冠脈不穩(wěn)定斑塊

斑塊的不穩(wěn)定是導(dǎo)致急性冠脈事件最重要的原因。Park等[8]通過血管內(nèi)超聲檢測罪犯冠脈血管時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在胰島素抵抗患者罪犯冠脈壞死核心比無胰島素抵抗患者壞死核心數(shù)量大得多，從而證明胰島素抵抗在罪犯冠脈易損斑塊發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，并且是一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Iguchi等[9]選擇155個(gè)經(jīng)PCI治療的患者，通過光學(xué)相干斷層成像檢測冠脈狹窄的地方發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗程度高的患者，斑塊的纖維帽薄，多變量分析顯示，存在薄纖維帽是急性冠脈綜合征獨(dú)立預(yù)測因素。

1.5胰島素抵抗與心力衰竭

心力衰竭是由于心臟的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，使心輸出量絕對或相對不足，以至不能滿足機(jī)體代謝需要的病理生理過程稱為心力衰竭（heart failure，HF），分為左室射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）、左室射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）。Scherbakov等[10]研究顯示，在非糖尿病的人群中，納入HFpEF、HFrEF和正常人三者相互比較，HFpEF和HFrEF兩者在胰島素抵抗方面雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是HFrEF在IR方面更為嚴(yán)重，而HFpEF、HFrEF兩者與正常人比較，胰島素抵抗有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6胰島素抵抗與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是指局部腦組織包括神經(jīng)細(xì)胞、腔質(zhì)細(xì)胞和血管由于血液供應(yīng)缺乏而發(fā)生的壞死。年齡多在40歲以上，男性多于女性，常引起言語及肢體活動(dòng)障礙，樂卣嚦梢起死亡。Jotic等[11]研究證實(shí)，在缺血性腦卒中患者中，不管是糖尿病患者還是非糖尿病患者，胰島素抵抗和凝血酶元激活因子的抑制因子（PAI-1）較正常人升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而糖尿病患者比非糖尿病患者胰島素抵抗和PAI-1升高更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從而證明，預(yù)防繼發(fā)腦卒中，控制胰島素抵抗和PAI-1可能是一個(gè)重要的靶目標(biāo)。Chantler等[12]在研究肥胖大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)微血管的稀疏與胰島素抵抗有關(guān)，而大腦皮質(zhì)微血管的密度程度是缺血性腦卒中的主要決定因素，在大腦皮質(zhì)微血管的密度預(yù)測因素中控制胰島素抵抗比控制高血壓更強(qiáng)。

2胰島素抵抗的干預(yù)方法

2.1生活方式的改變

控制熱量、戒煙戒酒及多運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)是減少肥胖的有效措施，高水平的運(yùn)動(dòng)不僅可以增加胰島素的敏感性，而且可以改善內(nèi)皮功能以及增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，另外生活中要注意低脂飲食，補(bǔ)充ω-3α亞麻酸及維生素D，Gomes等[13]研究顯示ω-3α亞麻酸及維生素D可改善血糖穩(wěn)定，其機(jī)制與脂聯(lián)素升高有關(guān)。

2.2胰島素增敏劑

雙胍類藥物為一種非刺激胰島素分泌的增敏劑，增加組織糖酵解作用以及對糖的利用，能提高胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增加胰島素對血糖的清除作用，還可使胰島素刺激糖原生產(chǎn)增加。二甲雙胍通過增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的利用，目前推薦為肥胖患者與2型糖尿病患者的一線用藥和聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。噻唑烷二酮類藥物通過增加外周組織胰島素的靈敏度，改善胰島素抵抗而降低血糖。本類藥的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實(shí)現(xiàn)，并且在脂肪組織中使胰島素調(diào)控的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子GLU1-4的基因表達(dá)增加，不增加體重和誘發(fā)低血糖。過氧化物酶體增殖活化受體（PPARs）是一種核受體轉(zhuǎn)錄因子，它控制著與脂質(zhì)代謝有關(guān)的若干種基因，包括脂肪酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞內(nèi)結(jié)合、儲(chǔ)存和分解。Saroglitazar是一種新型的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α（γ）雙重激動(dòng)劑，Jain等[14]研究顯示，Saroglitazar能顯著降血糖和血脂，它是一個(gè)非常有潛力的藥物，并且非常有效和非常安全。

2.3脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)藥

Akbari等[15]研究表明，高脂血癥可引起胰島素抵抗，原因是血中游離脂肪酸增多。他汀類調(diào)脂藥在改善脂代謝紊亂的同時(shí)，能提高胰島素的敏感性；貝特類藥物能增加肝臟對脂肪酸的β氧化，促進(jìn)肌肉中脂肪酸的分解，從而緩解胰島素抵抗程度。

2.4降壓藥物

目前，對于高血壓患者在降低血壓的同時(shí)改善胰島素抵抗已經(jīng)成為當(dāng)今治療高血壓的新舉措。研究證實(shí)新型的鈣通道阻滯劑長期服用能使血糖和血脂下降[16]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑可增加胰島素的敏感性，可作為高血壓合并胰島素抵抗的首選藥物。

3小結(jié)

胰島素抵抗是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，許多心血管疾病危險(xiǎn)因素都與之有關(guān)，如葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等。但最近一項(xiàng)研究表明，在非糖尿病的絕經(jīng)婦女當(dāng)中，胰島素抵抗與心血管疾病沒有關(guān)系[17]；而在無糖尿病的男性當(dāng)中，胰島素抵抗增加與其心血管疾病相關(guān)，尤其在不喜歡運(yùn)動(dòng)的男性患者中患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]，因此，在臨床上，要積極干預(yù)胰島素抵抗，對于無糖尿病的絕經(jīng)婦女存在胰島素抵抗是否需要干預(yù)還需進(jìn)一步證明。

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篇8

1關(guān)于脂肪來源干細(xì)胞（Adipose-derived stem cell, ASC）的研究應(yīng)用

盡管具有無法預(yù)測的臨床結(jié)果和低移植存活率，但自體脂肪組織已被用作軟組織缺陷的潛在填充材料。有報(bào)道顯示，ASCs通過促進(jìn)血管生成在脂肪移植組織存活率方面起到了舉足輕重的作用[4]。含有脂肪來源干細(xì)胞的自體脂肪組織移植通過增加血管再生提高了脂肪移植組織的質(zhì)量和存活率，是一種有效的替代治療方法。ASCs的早期作用是誘發(fā)新血管從受區(qū)向周圍生長并釋放大量的血管生長因子到脂肪移植組織,且該效應(yīng)在缺氧環(huán)境下增強(qiáng)。脂肪組織血管再生是自體脂肪移植的關(guān)鍵一步，因?yàn)檠苌刹蛔銓?dǎo)致脂肪移植組織在體內(nèi)被吸收。解決這方面問題的一個(gè)可能方法是，聯(lián)合植入ASCs和內(nèi)皮細(xì)胞到受區(qū)，以刺激血管網(wǎng)形成。為此，Strassburg等[5]將分別取自人體腹部的ASCs和人體外周血的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）進(jìn)行聯(lián)合培養(yǎng)，用以刺激受精雞卵絨毛尿囊膜（CAM）的纖維蛋白結(jié)構(gòu)血管化，并與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）進(jìn)行直接對比。經(jīng)過9天的孵化，細(xì)胞-纖維蛋白結(jié)構(gòu)向外延伸，并從組織學(xué)上評(píng)估鳥類血管向內(nèi)生長形成相關(guān)結(jié)構(gòu)和人類血管的生成?？傻贸觯ㄟ^聯(lián)合植入人類內(nèi)皮細(xì)胞，ASCs成功地引導(dǎo)主要血管轉(zhuǎn)化為相應(yīng)結(jié)構(gòu)（血管化）和毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)形成。由于人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞優(yōu)于EPCs，因此形成了纖維蛋白結(jié)構(gòu)的鳥類和人類毛細(xì)血管網(wǎng)。以上實(shí)驗(yàn)表明：利用自體顆粒脂肪移植的脂肪來源干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用能促進(jìn)血管生成。

2血管基質(zhì)(Stromal vascular fraction, SVF)的研究

脂肪組織經(jīng)膠原酶消化、過濾、離心除去成熟脂肪細(xì)胞后，可得到血管基質(zhì)部分（SVF），這種血管基質(zhì)含有多向分化潛能的多功能細(xì)胞（脂肪來源干細(xì)胞）。因此，Luan等[6]從C57BL/6J-GFP小鼠分離得到SVF并進(jìn)行綠色熒光蛋白染色，再從C57BL/6J小鼠腹股溝處切取脂肪組織后剁碎，并與綠色熒光蛋白陽性的SVF混合，然后一起植入BALB/c小鼠。運(yùn)用熒光成像技術(shù)探測植入的綠色熒光蛋白陽性的血管基質(zhì)部分細(xì)胞的存活情況，持續(xù)監(jiān)控56天；接著運(yùn)用免疫熒光染色技術(shù)分析第7、14、28、35、 42和56天缺血脂肪組織中的綠色熒光蛋白陽性的SVF的分化情況。熒光信號(hào)強(qiáng)度在共同植入的第14天出現(xiàn)大幅度下降，并持續(xù)下降，在第56天有17.3%的信號(hào)強(qiáng)度（相對于第1天）。免疫熒光染色揭示了一些綠色熒光蛋白陽性細(xì)胞從第7天開始能自發(fā)性分化成脂肪組織，一些植入的SVF能合并成新生血管。該實(shí)驗(yàn)揭示了SVF參與脂肪移植的血管再生和形成，并表現(xiàn)出了多態(tài)性改變。Lu等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)：SVF通過分泌促進(jìn)脂肪組織再生的生長因子，促進(jìn)血管再生，增加脂肪來源干細(xì)胞的密度，提高了移植物的存留率。以上實(shí)驗(yàn)研究表明，通過自體顆粒脂肪移植，SVF對自體脂肪移植組織的血管再生起到促進(jìn)作用，值得繼續(xù)研究和探討。

3M2巨噬細(xì)胞對SVF的輔助作用

由前面研究可知，SVF能通過增強(qiáng)血管再生極大地提高了脂肪移植組織的存活率。然而，在脂肪移植早期階段，由于急性缺氧，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集。Dong等[9]研究發(fā)現(xiàn)血管基質(zhì)部分細(xì)胞很少能保留到SVF協(xié)助脂肪組織移植的后期；而M2巨噬細(xì)胞通過充當(dāng)血管再生信號(hào)源增強(qiáng)脂肪移植組織的血管再生，促進(jìn)端細(xì)胞遷移，并協(xié)助端細(xì)胞融合。由M2巨噬細(xì)胞創(chuàng)造的血管再生和抗炎的微環(huán)境可刺激浸潤性巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這些M2巨噬細(xì)胞可通過促進(jìn)血管再生增加脂肪移植組織的長期保留?；诖耍赏茢郙2巨噬細(xì)胞能輔助血管基質(zhì)部分細(xì)胞保持其長期血管再生效應(yīng)，M2巨噬細(xì)胞與脂肪移植組織的微血管形成可能有聯(lián)系。以上的研究和分析使我們對M2巨噬細(xì)胞有了新的認(rèn)識(shí)，也啟發(fā)了我們對SVF輔助脂肪組織移植機(jī)制的理解。

4關(guān)于富血小板血漿（Platelet-rich plasma, PRP）的應(yīng)用

富血小板血漿是通過離心自體全血而獲得的血小板濃縮物。因PRP可來源于自體，其獲取簡便，無免疫排斥反應(yīng)，并發(fā)癥少，研究證實(shí)，PRP還具有使脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和分化的作用。國內(nèi)外已有將PRP應(yīng)用于顱面及皮膚軟組織修復(fù)等的研究報(bào)道。Li等[10]從一成年女性大腿外側(cè)提取脂肪組織并制備成PRP，向?qū)嶒?yàn)組12只雌性裸鼠背部兩側(cè)皮下層各注入0.8ml脂肪組織-PRP混合液（10:2），向?qū)φ战M12只雌性裸鼠背部兩側(cè)皮下層則注入0.8mL脂肪組織-生理鹽水混合液（10:2）。5天后，將0.14ml活化的脂肪組織注入實(shí)驗(yàn)組；10天后，將0.14ml生理鹽水注入對照組。在15、30、90和180天后，獲取樣本做總量和組織學(xué)觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：移植組織無炎癥和膿腫形成；實(shí)驗(yàn)組在血管再生、脂肪液化和壞死方面都要好于對照組；在15、30和90天后，實(shí)驗(yàn)組的移植脂肪的重量和體積均顯著大于對照組(P0.05)。組織學(xué)觀察得出：實(shí)驗(yàn)組顯示出了良好的形態(tài)學(xué)，均勻的脂肪，增加的液泡，無壞死和鈣化；對照組則顯示為無序分布，明顯的壞死和鈣化，實(shí)驗(yàn)組壞死區(qū)域的比例顯著低于對照組(P< 0.05)；在15、180天后，實(shí)驗(yàn)組的微血管數(shù)量顯著多于對照組(P

5關(guān)于透明質(zhì)酸（Hyaluronan，HA）水凝膠的應(yīng)用

透明質(zhì)酸作為一種細(xì)胞外基質(zhì)，被廣泛運(yùn)用于美容修復(fù)領(lǐng)域，具有修復(fù)軟組織缺損的功能，研究發(fā)現(xiàn)，HA還具有促脂肪移植組織血管再生的作用。Alghoul 等[12]從27只大鼠的腹股溝獲取脂肪組織處理后，注入到動(dòng)物們的背部皮下形成2個(gè)移植組織塊：1個(gè)僅包含脂肪，另1個(gè)包含脂肪和透明質(zhì)酸水凝膠的混合物（1:1）。分別在第4、12和20周將它們安樂死，運(yùn)用高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描這些活體內(nèi)的移植組織，并計(jì)量兩種移植組織的體積。之后進(jìn)行組織學(xué)研究并評(píng)估脂肪壞死和血管密度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：所有的移植組織都能存活，和僅包含脂肪的移植組織相比，包含脂肪和HA的移植組織的脂肪壞死有顯著性差異（P

6關(guān)于生長因子的應(yīng)用

6.1血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)的應(yīng)用研究:血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管再生，在自體脂肪移植中，很多學(xué)者運(yùn)用了脂肪組織工程技術(shù)[14]，取得了不錯(cuò)的成果。Chung等[15]將負(fù)載有VEGF的膠囊化的微球體（n=6）、空（聚乳酸-乙醇酸共聚物）微球體(n=6)的人類脂肪提取物和人類脂肪提取物(n=6)分別從皮下注入到無胸腺裸鼠的兩側(cè)。每組處死3只裸鼠，移植組織分別在第3周和第6周被取出，結(jié)果顯示VEGF樣本組的質(zhì)量和體積都有增加，另兩組則都減少，在第6周達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CD31+、伊紅和蘇木精成像顯著，則證明了VEGF樣本組比另兩組有更多的血管形成。Yi等[16]利用腺病毒做VEGF的載體，并混合人類脂肪組織后注入到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物頭皮下。兩組對照組則分別注入綠色熒光蛋白基因-人類脂肪組織混合物和生理鹽水。經(jīng)過一系列處理后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的毛細(xì)血管密度顯著增高（P

6.2紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin,EPO）：前面討論富血小板血漿對自體脂肪移植存活率的影響，進(jìn)而提出了紅細(xì)胞生成素是否對移植組織的血管再生等有促進(jìn)作用。Hamed等[18]將人類脂肪組織注入到免疫受損的裸鼠皮下，然后用20或100UI EPO處理移植組織。15周的研究期結(jié)束后，在血管再生、細(xì)胞凋亡和組織學(xué)范圍內(nèi)評(píng)估脂肪移植組織，將實(shí)驗(yàn)結(jié)果和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）處理過的及磷酸鹽緩沖鹽水 (Phosphate buffered saline,PBS)處理過的移植組織作比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，EPO處理過的移植組織的重量和體積比PBS處理過的更大，PBS處理過的移植組織的重量和體積不同于VEGF處理過的移植組織；利用EPO也增強(qiáng)了血管生成因子的表達(dá)，增加了微血管的密度，減少了炎癥和細(xì)胞凋亡。綜上所述，EPO可能也是自體顆粒脂肪移植組織血管再生機(jī)制的一個(gè)影響因素，目前國內(nèi)外對這方面的研究不多，值得繼續(xù)研究和探討。

7小結(jié)

無論是運(yùn)用自體顆粒脂肪移植或是脂肪組織工程技術(shù)，都是以增加脂肪移植存活率為目的，且日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。以上總結(jié)了近年來較有潛力的促自體脂肪移植組織血管再生的物質(zhì)及其研究方法。還有一些活性物質(zhì)，如白細(xì)胞介素-8[19]、堿性成纖維細(xì)胞生長因子[20]、胰島素[21]、人工脂肪替代物[22]等正處于繼續(xù)研究之中。到底有多少活性物質(zhì)有促進(jìn)脂肪移植組織血管再生的能力，這些活性物質(zhì)之間是否存在協(xié)同或拮抗關(guān)系，生物工程材料是否能代替自體脂肪組織，技術(shù)手段的革新，這些都值得我們繼續(xù)研究和探討。

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篇9

關(guān)鍵詞：腎素―血管緊張素系統(tǒng)抑制劑高血壓治療

Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.01.057

【中圖分類號(hào)】R-0【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1671-8801（2014）01-0047-01

高血壓是引發(fā)心血腦血管疾病和導(dǎo)致死亡的主要原因之一，臨床相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，由于高血壓引發(fā)心腦血管疾病而死亡的比例為13.5%。因此，有效地控制血壓對于降低心腦血管疾病和死亡的發(fā)生率具有重要的意義。近年來，腎素―血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑被引入到高血壓的臨床治療中來，表現(xiàn)出了較大的臨床優(yōu)勢。目前，在高血壓治療中廣泛應(yīng)用的RAS抑制劑主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）和腎素抑制劑等。筆者就對RAS抑制劑治療高血壓的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行簡單闡述。

1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑在治療高血壓中的應(yīng)用

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑是目前臨床上較為常用的抗高血壓藥物，其主要的降壓機(jī)制為：①能夠?qū)C(jī)體循環(huán)和組織內(nèi)的ACE產(chǎn)生抑制作用，從而抑制AngI轉(zhuǎn)化成AngII，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管，降低血壓的效果。②降低緩激肽的降解速度，促進(jìn)NO和前列腺素水平的升高，產(chǎn)生額外的血管擴(kuò)張和保護(hù)內(nèi)皮功能的作用。③ACE抑制劑具有抑制ACE活性的作用，使得Ang（1-7）的降解減少，同時(shí)能夠提高Ang（1-7）的主要前體物質(zhì)AngI的水平，而Ang（1-7）能夠起到擴(kuò)張血管和抑制血管平滑肌增生的作用。目前，ACE抑制劑是被臨床廣泛認(rèn)可的高血壓治療藥物，并且臨床研究表明，ACE抑制劑在治療高血壓的同時(shí)還具有較好的靶器官保護(hù)作用[1]。

在2008年進(jìn)行了研究降壓治療對80歲以上老年高血壓患者卒中風(fēng)險(xiǎn)及死亡率影響的研究中，3845例研究對象，分為三組，分別給予了ACE抑制劑治療、利尿劑治療和安慰劑治療，本次研究的主要終點(diǎn)是致死性和非致死性腦卒中。本次研究平均隨訪時(shí)間2.1年，結(jié)果顯示ACE抑制劑對于老年高血壓患者的治療，能夠顯著降低其全因死亡率和卒中死亡率，并且能夠顯著降低其心力衰竭和心血管事件的發(fā)生率。而在2012年，《European Heart Journal》上發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析，通過對比研究也表明了，ACE抑制劑治療高血壓能夠使患者的全因死亡率下降10%。目前，ACE抑制劑是被臨床廣泛應(yīng)用的高血壓治療藥物，并且臨床研究表明，ACE抑制劑在降壓的同時(shí)，對患者的腎臟具有保護(hù)作用，且還具有逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和改善血管重構(gòu)的作用[2]。

2血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）在治療高血壓中的應(yīng)用

血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）目前被臨床認(rèn)為是治療高血壓的一線藥物，該藥物的主要降壓機(jī)制為：①具有阻斷經(jīng)由ACE途徑產(chǎn)生的AngII與其AT1受體進(jìn)行的特異性結(jié)合，以及阻斷經(jīng)由非ACE途徑產(chǎn)生的AngII與其AT1受體進(jìn)行的特異性結(jié)合的作用，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管，降低血壓的效果。ARB的這一作用效果被臨床認(rèn)為較ACE抑制劑的作用更加直接，更加安全。②由于失去了負(fù)反饋機(jī)制，從而使得血漿中的AngII水平升高，同時(shí)使得AngII與另一受體AT2的結(jié)合作用加強(qiáng)，最終產(chǎn)生血管擴(kuò)張和抗血管增生的作用。

ARB俗稱沙坦類藥物，按照其具體的化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可以分為聯(lián)苯四氮唑類和非聯(lián)苯四氮唑類兩大類。其中聯(lián)苯四氮唑類包括纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦，而非聯(lián)苯四氮唑類包括替米沙坦、依普沙坦。目前，臨床上使用的奧美沙坦是第7個(gè)上市的ARB，奧美沙坦在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出了優(yōu)于其他6種ARB的降壓效果，同時(shí)奧美沙坦還具有減少血管炎癥和改善內(nèi)皮依賴的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的作用。在“VOIS”[3]研究中，分別給予兩組患者奧美沙坦和阿替洛爾進(jìn)行治療，結(jié)果表明，奧美沙坦治療組的患者血管壁厚度、中膜橫斷面積和血管壁面積/流量的比值有顯著降低，而阿替洛爾治療組患者的以上指標(biāo)沒有出現(xiàn)變化。但是在2011年臨床進(jìn)行的相關(guān)研究中，雖然表明奧美沙坦在降壓的同時(shí)對于患者的腎臟具有一定的保護(hù)作用，但是其心血管死亡率卻顯著的升高。臨床進(jìn)行深入分析認(rèn)為，可能是奧美沙坦使患者的血壓過度降低，導(dǎo)致患者的組織、器官缺血加重，從而產(chǎn)生不良后果。

在2011年美國又批準(zhǔn)了一種全新的ARB阿齊沙坦作為高血壓治療藥物，該藥物具有較持久的降壓效果，初步研究的臨床安全性也較好，但是對于阿齊沙坦治療高血壓在靶器官的保護(hù)方面和心血管預(yù)后方面的效果仍然需要進(jìn)行更加深入的研究[4]。

3腎素抑制劑在治療高血壓中的應(yīng)用

腎素抑制劑的主要機(jī)制是能夠阻斷RAS的激活，抑制腎素的產(chǎn)生，使其不能夠與底物進(jìn)行作用，同時(shí)對AngI和AngII的生成具有抑制作用，從而使得機(jī)體內(nèi)的血漿腎素水平降低。最早應(yīng)用于高血壓臨床治療的腎素抑制劑是阿利吉侖。

2009年的歐洲高血壓防治指南對阿利吉侖進(jìn)行了推薦使用，特別推薦阿利吉侖與其他降壓藥物進(jìn)行聯(lián)合使用。臨床研究表明，阿利吉侖在高血壓治療中，在取得有效血壓控制效果的基礎(chǔ)上，能夠發(fā)揮改善左心室肥厚、心肌缺血、心力衰竭的作用。在Aloft研究中[5]，對高血壓合并心力衰竭患者的治療中分別應(yīng)用阿利吉侖和安慰劑，結(jié)果顯示，采取阿利吉侖進(jìn)行治療的患者的腦鈉肽水平較采取安慰劑進(jìn)行治療的患者有顯著降低。

4腎素―血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑的聯(lián)合使用

目前，臨床上對于ACE抑制劑和ARB在治療高血壓中的具體機(jī)制已經(jīng)十分明確，因此，臨床上對ACE抑制劑和ARB聯(lián)合使用對RAS進(jìn)行雙重阻斷的作用和效果進(jìn)行了研究。國外的相關(guān)專家對ACE抑制劑和ARB聯(lián)合使用治療高血壓的研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種RAS抑制劑聯(lián)合使用具有保護(hù)腎臟、減少蛋白尿的效果。但是，目前對于這兩種RAS抑制劑聯(lián)合使用的益處和風(fēng)險(xiǎn)，臨床上一直存在著較大的爭議。Ontarget等人[6]在采取ACE抑制劑聯(lián)合ARB治療高血壓的研究中發(fā)現(xiàn)，兩種RAS抑制劑聯(lián)合使用能夠取得顯著地額降壓效果，但是引發(fā)心腦血管疾病的概率并沒有降低，同時(shí)這種藥物聯(lián)合使用的方式還增加了患者腎功能惡化和低血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在ACE抑制劑和ARB聯(lián)合使用治療高血壓爭議不休的情況下，臨床考慮是否能夠采取腎素抑制劑聯(lián)合ACE抑制劑或者是聯(lián)合ARB對高血壓患者進(jìn)行治療呢？早期臨床上，分別采取了腎素抑制劑阿利吉侖聯(lián)合ACE抑制劑和ARB的方式治療高血壓，研究表明，阿利吉侖聯(lián)合ACE抑制劑或阿利吉侖聯(lián)合ARB都能夠獲得較單藥治療更加顯著的血壓控制效果。臨床認(rèn)為，阿利吉侖聯(lián)合ACE抑制劑或阿利吉侖聯(lián)合ARB能夠獲得較好降壓效果的機(jī)制是，ACE抑制劑或ARB能夠反射性地引起血漿腎素濃度的升高，而阿利吉侖具有能夠降低血漿腎素濃度的作用。但是，在其后的一些臨床研究中認(rèn)為，對于高血壓患者在應(yīng)用了ACE抑制劑或者是ARB進(jìn)行治療的基礎(chǔ)上，再使用阿利吉侖，不能夠獲得額外的心血管益處，反而會(huì)增加副作用。同時(shí)歐洲高血壓防治指南中葉明確的指出，由于目前缺乏循證證據(jù)，并不推薦高血壓患者聯(lián)合使用兩種RAS抑制劑進(jìn)行治療[7]。

5結(jié)語

臨床研究表明，腎素―血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在維持人體的血壓、調(diào)節(jié)人體水―鈉平衡、細(xì)胞生長以及心血管微環(huán)境的穩(wěn)定中發(fā)揮著較大的作用，如果RAS過度的激活就會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病、腎臟疾病、心力衰竭等疾病的發(fā)生，雖然早期僅僅是表現(xiàn)為一種機(jī)體的代償機(jī)制，但是如果長期得不到有效地控制，就會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的病理后果。因此，抑制RAS的過度激活能夠促進(jìn)心腦血管疾病的良好預(yù)后。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）和腎素抑制劑等RAS抑制劑在高血壓的臨床治療中發(fā)揮了不可替代的作用，相信在不久的將來，還會(huì)有新的RAS抑制劑問世，還會(huì)有關(guān)于RAS抑制劑治療高血壓的全新的研究報(bào)道，從而不斷地推動(dòng)高血壓治療的臨床進(jìn)步，為患者帶來福音。

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篇10

[關(guān)鍵詞] 魔芋多糖；生物學(xué)功能；糖脂代謝；運(yùn)動(dòng)

[中圖分類號(hào)] R917 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）01（b）-0156-04

[Abstract] In this paper， a large number of domestic and foreign research data for researches in recent years are collected to sort out konjac polysaccharide. At present， most researches on the biological function are on the concentration of human and animal experiments， without cell experiments. The main biological functions of konjac polysaccharide include： lipid-lowering， hypoglycemic， promote immune function and prevent cell lipid peroxidation， against skin inflammatory cytokines such as multiple effects. According to a lot of data and experimental researches， combined with its functionality， this paper looks forward to the application of konjac polysaccharide in the sports medical field.

[Key words] Konjac polysaccharide； Biological function； Lipid metabolism； Exercise

魔芋（Konjac）為天南星科多年生的塊莖草本植物。秦嶺以南地區(qū)以其特有的地理環(huán)境優(yōu)勢，盛產(chǎn)魔芋。魔芋的主要成分為魔芋多糖（Konjac polysaccharide）。目前，大量的研究多集中在魔芋多糖的功能和臨床研究。魔芋多糖分子式為C6H5O2。魔芋多糖是一種復(fù)合性多糖，是已知植物多糖中黏度最大的天然高分子多糖。魔芋多糖具有多種生物學(xué)功能，其中包括改善糖脂代謝水平、促進(jìn)免疫功能、防止細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、對抗皮膚炎癥因子等多重功效。有研究顯示其在運(yùn)動(dòng)員減體重、降血糖等方面具有正向調(diào)節(jié)作用，因此近年來，越來越受到醫(yī)學(xué)及運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，提示其可能作為良好的營養(yǎng)補(bǔ)充劑應(yīng)用于競技體育和大眾健身中。

1 魔芋的產(chǎn)地、成分及其主要結(jié)構(gòu)

1.1 魔芋的主要產(chǎn)地

魔芋種類很多，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界有260多個(gè)品種，中國有記載的為19種，其中8種為中國特有。魔芋多年生宿根性塊莖草本植物。原產(chǎn)日本、印度、斯里蘭卡、馬來半島，中國西南地區(qū)栽種已有多年歷史，自古便是中國古書中的藥草之一。分布于越南、喜馬拉雅山地至泰國，中國為原產(chǎn)地之一，中國大陸的陜西、甘肅、四川、云南、貴州、寧夏至江南等地一帶大量生產(chǎn)。魔芋為天南星科魔芋屬植物的泛稱[1]，又名磨芋、鬼芋、鬼頭、花蓮桿、蛇六谷等。目前中國是國際上研究、利用魔芋水平較高的國家，對魔芋的科技研究和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展方面給予了大力支持，而且魔芋也已經(jīng)成為一項(xiàng)朝陽產(chǎn)業(yè)。安康地處秦嶺以南，魔芋種植面積已達(dá)21.3萬畝，占全國種植面積的12%，成為全省第一。

1.2 魔芋中的結(jié)構(gòu)、成分

魔芋加工后精粉的主要成分為魔芋多糖（Konjac polysaccharide），又稱魔芋葡甘露聚糖（konjac glucomannan，KGM）。魔芋多糖是已知植物膠中黏度最大的天然高分子多糖，由葡萄糖和甘露糖聚合而形成的雜多糖。平均分子量20萬～200萬，外形呈白色或奶油至淡棕黃色粉末，主要由甘露聚糖和葡萄糖以β-1，4-鍵合的高分子量非離子型甘露聚糖（glucomannan），沿葡甘露聚糖（GM）主鏈上平均每隔9～19個(gè)單糖單位有一個(gè)乙?；?，它有助于GM的溶解，其晶體結(jié)構(gòu)有α型（非晶型）和β型（結(jié)合型）兩種[2-3]。

2 魔芋的主要生物學(xué)功能

2.1 對脂代謝的影響

魔芋吸水后體積膨脹系數(shù)很大，最高可達(dá)到干品自身體積的100倍，魔芋在胃內(nèi)吸水膨脹后使人產(chǎn)生飽脹感，此特性可能對改善脂代謝起到重要作用。GM是從魔芋植物等植物中提取出來的，初步證據(jù)表明，GM可以促進(jìn)減肥。GM耐受性良好，在超重人群和肥胖者中有顯著作用。有一些證據(jù)表明，GM通過促進(jìn)飽腹感提高其安全性，減少糞便中能量的損失，發(fā)揮有益作用。此外，GM已經(jīng)被證明可以改善血脂、脂蛋白和血糖水平[4]。對其安全性、有效性和作用機(jī)制進(jìn)一步調(diào)查，以確定GM是否能有助于幫助美國人群中超重及肥胖患者。

Arvill等[5]通過對63名健康男性連續(xù)4周使用魔芋，在實(shí)驗(yàn)中不改變受試者的飲食和生活方式。4周末測試低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低7.2%，三酰甘油（TG）降低23%，總膽固醇（TC）含量降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和LDL-C的比例并沒有顯著改變，受試者體重沒有變化。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，可溶性纖維KGM是一種有效的降膽固醇飲食的輔助手段。其機(jī)制可能是：KGM補(bǔ)充通過增強(qiáng)的膽固醇和膽汁酸排泄，從而改善血脂水平，抑制血糖濃度升高。KGM可能是一種對高脂血癥、糖尿病患者的治療補(bǔ)劑[6]。Venter等[7]將12只雄性狒狒隨機(jī)分為兩組，其中一組的飲食中補(bǔ)充魔芋，另一組正常飲食，9周后未補(bǔ)充魔芋組，血清TC水平比實(shí)驗(yàn)前測值顯著增高（25%，P < 0.05），而魔芋組阻止血清TC升高。未補(bǔ)充組TC/HDL-C顯著高于使用組。魔芋補(bǔ)充也使TG和游離脂肪酸水平降低，且肝臟中的TC濃度降低31%～34%。

Zhang等[8]將110例高脂血癥老年患者隨機(jī)分配到兩個(gè)組。實(shí)驗(yàn)組食用普通飲食加含魔芋食品，對照組食用普通飲食。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行45 d。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組TG、TC、LDL-C水平顯著下降（P < 0.01），而HDL-C和載脂蛋白（AI）含量顯著升高（P < 0.01）。另一項(xiàng)研究在20名肥胖者中進(jìn)行8周實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組飲食中添加魔芋精粉（由魔芋根莖中提取），每天三餐前服用，受試者不改變自己的飲食或運(yùn)動(dòng)模式。結(jié)果表明，使用魔芋在8周期間，平均減重5.5磅。魔芋多糖治療組血清TC和LDL-C分別降低21.7、15.0 mg/dL。受試者實(shí)驗(yàn)過程中未報(bào)道魔芋的不良反應(yīng)[9]。

Vasques等[10]評(píng)估：加入魔芋（94.9% GM）標(biāo)準(zhǔn)化提取物的藥物治療肥胖效果。50名肥胖者（BMI 30.0～39.9 kg/m2）被分配到安慰劑組（n = 26）或治療組（n = 32），實(shí)驗(yàn)中無飲食限制。12周的時(shí)間，受試者分別每日給予藤黃（劑量2.4 g）加魔芋（劑量1.5 g），12周結(jié)束時(shí)測試TG和葡萄糖水平?jīng)]有顯著作用，但觀察到TC顯著降低（-32.0±35.1）mg/dL，LDL-C水平降低（-28.7±32.7）mg/dL。另一項(xiàng)研究是關(guān)于魔芋粉的結(jié)構(gòu)和魔芋晶體尺寸對肥胖大鼠的對比研究[11]。將魔芋進(jìn)行4 h處理，魔芋粉顆粒大小從657.3 μmol[d（50）]～23.7 μmol[d（50）]不等。魔芋粉顆粒膨脹速度快，促進(jìn)了抗肥胖效果的提高。與原生魔芋粉相比，磨碎的魔芋粉可以顯著降低營養(yǎng)性肥胖大鼠體重、脂肪總量、TG含量和葡萄糖的含量（P < 0.05）；對營養(yǎng)性肥胖大鼠HDL-C降低效果顯著（P < 0.05），這意味著魔芋粉的粒度效應(yīng)可顯著提高大鼠抗肥胖水平。從此研究中可以看出，魔芋顆粒的大小和時(shí)間對于降體重、減脂的作用效果可能是不一樣的。綜上所述，魔芋多糖既可降低血TC水平，降低LDL-C，提高HDL-C，也可降低TG水平。當(dāng)血脂達(dá)正常水平時(shí)，同時(shí)可起到調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、預(yù)防高脂血癥的作用。

2.2 對糖代謝的影響

魔芋多糖這種膳食纖維不容易被機(jī)體消化吸收，不含熱量，有飽腹感，且能減少和延緩葡萄糖的吸收，是糖尿病良好的輔助藥物。文獻(xiàn)研究了魔芋精粉對四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病大鼠的降糖作用。補(bǔ)充魔芋多糖2周后，空腹血糖值顯著下降；4周后糖耐量能力明顯增強(qiáng)，但對血清胰島素的影響不大。病理切片提示胰島形態(tài)、結(jié)構(gòu)明顯修復(fù)[12]。Mao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，魔芋多糖能降低正常動(dòng)物的血糖以及糖尿病動(dòng)物的血糖[14-15]。

2.3 魔芋多糖對改善胰島素抵抗的作用

胰島素抵抗（IR）是2型糖尿病患者血糖和脂質(zhì)代謝異常的重要誘因。因此，IR在2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用[16]。IR廣泛存在于2型糖尿病患者中，是一個(gè)危險(xiǎn)因素。2型糖尿病會(huì)導(dǎo)致很多并發(fā)癥。增加胰島素的敏感性的方法包括：飲食，運(yùn)動(dòng)和藥物（如二甲雙胍）等；研究證明這些方法均能有效地改善IR，保護(hù)β細(xì)胞和控制血糖[17]。據(jù)報(bào)道[18-19]，魔芋多糖可降低TC、血糖，加快腸蠕動(dòng)促進(jìn)排泄，達(dá)到減肥的效果。研究表明，它還能顯著改善實(shí)驗(yàn)大鼠和糖尿病患者的葡萄糖耐受水平[20]。

對于胰島素釋放多少目前研究說法尚不一致：研究首先發(fā)現(xiàn)了魔芋多糖不僅能改善IR和增加K值，降低空腹血糖、肝糖原和肌糖原，但它對胰島素的釋放沒有作用[15]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，KGM可通過增加葡萄糖的非氧化途徑，改善胰島素敏感性，同時(shí)不依賴于胰島素的釋放[15]。魔芋作為一種膳食纖維近來受到人們關(guān)注，它具有減少糖尿病和糖尿病誘發(fā)心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)計(jì)它有可能治療和改善處于糖尿病前期患者的糖代謝水平。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，Vuksan等[21]通過補(bǔ)充高碳水化合物飲食與KGM，發(fā)現(xiàn)其對代謝水平與胰島素抵抗綜合征有改善作用。總的來說，魔芋多糖在改善胰島素水平、降血糖方面發(fā)揮重要的作用。

2.4 對抗癌及免疫功能的影響

粉碎的魔芋葡甘聚糖（PKGM）是從魔芋中提取的天然生物活性化合物。使用腸道免疫的惡唑酮（OXA）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型。用PKGM改善OXA誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠，這種效應(yīng)與NK1.1+T細(xì)胞的Th1極化的免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)下降有關(guān)[22]。

KGM對甲基硝基亞硝基胍誘發(fā)的小鼠肺癌可產(chǎn)生不同程度的抑制和預(yù)防作用[23]。魔芋精粉具有明顯的促進(jìn)小鼠免疫功能的作用，對胸腺指數(shù)和脾指數(shù)具有增高作用，對巨噬細(xì)胞合成和釋放白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）有明顯促進(jìn)作用[24]。此外，對改善血清中TNF-α水平也有一定的促進(jìn)作用。因此，KGM可能被作為一種預(yù)防和治療腫瘤的免疫調(diào)節(jié)輔食品。

氧化魔芋葡甘聚糖（OKGM）是一種多糖類的氧化產(chǎn)物，從KGM中降解獲得。通過對Prenanti魚的飲食中添加不同劑量的OKGM，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)在Prenanti魚的飲食中增加OKGM，不僅促進(jìn)生長，還能提高機(jī)體免疫功能，其中包括紅細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞的吞噬指數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量、IgM抗體都顯著增加，而MDA降低，說明其抗氧化性也得到提高[25]。

2.5 對皮膚炎癥的影響

Onishi等[26]用KGM喂養(yǎng)NC/Nga小鼠抑制濕疹的發(fā)展。連續(xù)KGM喂養(yǎng)后，顯著抑制皮膚濕疹，皮膚過度增厚，皮膚肥大細(xì)胞增多癥和嗜酸粒細(xì)胞增多。同時(shí)KGM抑制皮膚過度產(chǎn)生的P物質(zhì)、IL-10、IL-4和TNF-α。因此KGM可以明顯抑制NC/Nga小鼠搔抓行為，并使NC/Nga小鼠皮膚炎性免疫反應(yīng)增強(qiáng)。研究的目的是通過使用KGM以及膠原蛋白的混合膜對皮膚創(chuàng)傷模型的作用，然后在不同的時(shí)間點(diǎn)觀察皮膚創(chuàng)傷的變化，取傷口的組織樣本，以進(jìn)行組織學(xué)檢查。該混合膜可以防止皮膚外傷的出血和感染。皮膚外傷使用混合膜處理后，呈現(xiàn)矩形結(jié)痂的跡象，觀察沒有明顯的免疫排斥反應(yīng)，說明膠原KGM的混合薄膜可以加快創(chuàng)傷皮膚的恢復(fù)[27]。

2.6 富硒魔芋在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的展望

魔芋多糖的減肥、降脂、降糖、潤腸通便、抗氧化、抗細(xì)胞老化、提高免疫力等方面作用已經(jīng)被很多研究證實(shí)。根據(jù)上述這些功能，分析其將在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮重要的作用和意義。但目前其在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的國內(nèi)外相關(guān)研究和報(bào)道較少。國家體育總局運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所已將魔芋應(yīng)用在舉重項(xiàng)目中。如何在減重項(xiàng)目中讓運(yùn)動(dòng)員快速減體重，減少饑餓感，增加飽腹感，并盡可能縮小減體重對機(jī)體和運(yùn)動(dòng)能力產(chǎn)生的負(fù)面影響，有研究使用魔芋配制的減重食品觀察其降體重效果以及對身體能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①選取的60～90 kg的舉重運(yùn)動(dòng)員在不限制飲食飲水情況下，通過服用魔芋食品3 d體重減輕2.45 kg。②運(yùn)動(dòng)員不僅體重下降，體脂百分比下降0.22%。③減體重對90%極限強(qiáng)度的臥推至力竭的能力沒有明顯影響。提示以魔芋制成的減重食品可能成為舉重運(yùn)動(dòng)員賽前快速減體重的重要營養(yǎng)補(bǔ)劑之一[28]。魔芋多糖具有飽腹感、降糖、降脂、通便作用的可能機(jī)制：①糞便中膽酸（CDCA+GDCA）增加，CDCA的增幅比GDCA更顯著，這可能是降低TC作用的機(jī)制之一[29]。②魔芋吸水后體積膨漲系數(shù)很大，能充盈胃腸道產(chǎn)生飽腹感，減少多余食物攝取，從而使人體避免攝入過多的熱量。③魔芋多糖分子量高、吸水性強(qiáng)、黏性大，在胃中吸水成為具有黏性的纖維素，能增加食物的黏度，延長食物在胃腔內(nèi)滯留時(shí)間，并覆蓋在腸黏膜的表面形成擴(kuò)散屏障，使葡萄糖和膽固醇等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收減少，排出增多[30]。因此，魔芋多糖可能成為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中重要的營養(yǎng)補(bǔ)劑。

3 小結(jié)

當(dāng)今，肥胖、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝、糖尿病等代謝性綜合征已經(jīng)成為人類的慢性殺手。大量的人體實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞及分子水平不斷證實(shí)：魔芋提取物具有減脂、降糖、降低胰島素抵抗等效果。臨床大量實(shí)驗(yàn)也證明其安全性。因此，從魔芋的生物學(xué)功能及目前的研究結(jié)果可以看出，其對競技體育的科學(xué)訓(xùn)練具有積極的促進(jìn)作用，也可能成為有前景的運(yùn)動(dòng)專項(xiàng)營養(yǎng)補(bǔ)劑候選藥物。同時(shí)，在大眾人群健身、日常減脂、減重、胰島素抵抗和早期糖尿病的運(yùn)動(dòng)處方中，魔芋多糖都將發(fā)揮其重要作用。

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