導(dǎo)語(yǔ)：草酸鉑臨床研究論文一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:鉑類化合物是最常用的化療藥物，但順鉑和卡鉑均存在不同程度的不良反應(yīng)，從而限制了臨床應(yīng)用。第3代鉑類化合物草酸鉑臨床研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論單藥還是聯(lián)合化療治療大腸癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是理想的鉑類藥物。

草酸鉑（oxaliplatin，L-OHP）是第3代鉑類衍生物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑。臨床研究證明L-OHP具有有效率高、安全范圍廣、副作用小、耐受性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)就其臨床研究作一介紹。

臨前研究L-OHP藥理特性同其它鉑類化合物，作用機(jī)制為L(zhǎng)-OHP上鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部?jī)蓚€(gè)相鄰的鳥嘌呤或鳥嘌呤與腺嘌呤之間，并使其斷裂［1］，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，比順鉑（DDP）更有效。L-OHP與DDP在抑制RNA和蛋白質(zhì)合成方面作用機(jī)制相似。

體外實(shí)驗(yàn)證明，L-OHP對(duì)人和鼠腫瘤細(xì)胞株均有明顯抑制作用，而且與DDP耐藥細(xì)胞無(wú)交叉耐藥。對(duì)DDP耐藥的HT29結(jié)腸癌細(xì)胞株、A2780卵巢癌細(xì)胞株均有效。對(duì)人結(jié)腸癌、卵巢癌及黑色素瘤細(xì)胞系均有抗腫瘤活性，對(duì)氟尿嘧啶（5-FU）耐藥的HT29和CaCO2結(jié)腸癌細(xì)胞系有效。在結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29和CaCO2體外實(shí)驗(yàn)中，L-OHP與5-FU聯(lián)合有協(xié)同作用，DDP與5-FU則無(wú)此作用。與其它細(xì)胞毒藥物如CTX、DDP、CBDCA、拓?fù)涮乜?、吉西他濱和CPT-11等均有協(xié)同增效作用［2，3］。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所觀察研究了DDP與L-OHP抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)二者抗瘤譜不同，對(duì)DDP耐藥腫瘤細(xì)胞仍有效，如L1210、LCD等［4］。利用小鼠進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)小鼠注射L-OHP后，血漿鉑的清除可分為快速分布期與緩慢期。注射24小時(shí)后，體內(nèi)鉑主要分布在脾、腎和結(jié)腸，其它組織含量相對(duì)較少。

在犬毒理學(xué)研究實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有輕度血液和消化系統(tǒng)毒性，大劑量有輕度腎功能障礙。常規(guī)推薦劑量則無(wú)腎毒性，其它毒性均不明顯［5］。

二、期臨床試驗(yàn)L-OHP藥代動(dòng)力學(xué)與DDP相似，采用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期為24小時(shí)。給藥3周后仍可測(cè)出殘余鉑，終末排出相很長(zhǎng)。靜脈注射L-OHP130mg／m22小時(shí)，血漿總鉑峰值為5.1μg／ml。靜脈滴注結(jié)束時(shí)50％的L-OHP與紅細(xì)胞結(jié)合，50％仍游離于血漿中，在血漿中的L-OHP主要與血漿蛋白結(jié)合。L-OHP主要經(jīng)腎排泄，給藥后48小時(shí)排出45％，11天排出57％，糞便排出很少［6］。

extra等［7］于1990年進(jìn)行了大規(guī)模Ⅰ期臨床研究，44例進(jìn)展期大腸癌病人共實(shí)施了116周期L-OHP化療，其中很多曾化療過(guò)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中度血液系統(tǒng)毒性，血小板減少與用藥劑量相關(guān)。當(dāng)L-OHP低于90mg／m2時(shí)無(wú)血小板下降，135mg／m2～150mg／m2時(shí)有13％發(fā)生，175mg／m2～200mg／m2時(shí)為28.5％。血小板減少總數(shù)低于WHO規(guī)定的Ⅱ度血小板數(shù)量。與血小板相似，中性粒細(xì)胞下降程度為Ⅰ、Ⅱ度，紅細(xì)胞數(shù)變化不明顯。少數(shù)病人出現(xiàn)惡心、嘔吐，腹瀉少見。一項(xiàng)在法國(guó)和日本進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究，共175例，L-OHP血液系統(tǒng)毒性與Extra結(jié)果相似，且多為輕、中度，其它毒性則少見。

近期一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行［2］，應(yīng)用L-OHP和CPT-11治療26例進(jìn)展期消化系癌，包括胃癌、大腸癌、胰腺癌、肝癌、膽道癌和食管癌。先靜脈滴注L-OHP2小時(shí)，滴完1小時(shí)后再靜脈滴注CPT-11，每3周1次，并逐漸增加用藥劑量。早期發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)輕微，但可并發(fā)末梢感覺神經(jīng)炎，其最終結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。

l-OHP致末梢感覺神經(jīng)炎為劑量限制性、蓄積性、可逆性外周神經(jīng)障礙，主要表現(xiàn)為肢體麻木和感覺遲鈍。發(fā)生于咽部及口角較少，受涼可誘發(fā)或加重病情。極個(gè)別病人發(fā)現(xiàn)肢體功能障礙，未見明顯肝腎毒性，無(wú)毒性死亡病人。

三、期臨床試驗(yàn)5-FU和亞葉酸鈣（FA）是國(guó)內(nèi)近年來(lái)治療大腸癌的首選方案，國(guó)外則首選5-FU與干擾素。隨著臨床應(yīng)用的不斷深入，發(fā)現(xiàn)療效雖較單藥有一定提高，但仍不理想。自80年代L-OHP用于治療大腸癌以來(lái)取得了很好的療效，無(wú)論單藥還是與5-FU聯(lián)合，無(wú)論一線還是二線，無(wú)論對(duì)5-FU抗藥還是對(duì)DDP抗藥均顯示了較高的療效。

法國(guó)Becouarn等［8］進(jìn)行了多中心臨床Ⅱ期研究，研究對(duì)象為以往未治的轉(zhuǎn)移性大腸癌38例，采用L-OHP單藥治療。其中原發(fā)于結(jié)腸30例、直腸8例，平均年齡67歲，一般情況較好，大多數(shù)病人存在1或2個(gè)轉(zhuǎn)移灶。L-OHP130mg／m2靜脈滴注，每3周1次。37例可評(píng)價(jià)療效。其中部分緩解（PR）10例，有效率27％，與作為一線治療的5-FU和FA療效相媲美。穩(wěn)定病人38％。中位緩解時(shí)間4.2個(gè)月，1年生存率53％，中位生存時(shí)間12個(gè)月余。副作用完全可以耐受，個(gè)別病人血液系統(tǒng)毒性Ⅲ度，13％的病人并發(fā)Ⅲ度末梢感覺神經(jīng)炎，主要表現(xiàn)為肢體末端感覺障礙和麻木。

machouer等［9］觀察了經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的109例大腸腺癌，應(yīng)用L-OHP二線治療。所有病人以往均應(yīng)用過(guò)5-FU并對(duì)其產(chǎn)生抗藥性，病人一般情況好。L-OHP130mg／m2靜脈滴注，每3周1次。所有病人分為A、B兩組，總有效率10％左右，兩組穩(wěn)定病人分別是31％和42％，中位生存時(shí)間分別是8.5個(gè)月和10個(gè)月。末梢神經(jīng)炎發(fā)病率Ⅲ級(jí)34％、Ⅳ級(jí)11％。Lévi等應(yīng)用5-FU、FA和L-OHP治療轉(zhuǎn)移性大腸癌也取得了相似的療效，且毒副作用少見。由Faivre等［10］和Diéras等［11］應(yīng)用L-OHP聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性和進(jìn)展期卵巢癌也取得了60％以上有效率，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)和治療相關(guān)性疾病。

近期由EORTC發(fā)起的臨床Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行，研究對(duì)象為對(duì)鉑類有抗藥性的進(jìn)展期卵巢癌病人，主要是將L-OHP與紫杉醇療效進(jìn)行對(duì)比，預(yù)計(jì)年底完成。另外，還有很多研究課題正在實(shí)施，其臨床療效和副反應(yīng)結(jié)果人們將拭目以待。

四、期臨床試驗(yàn)

現(xiàn)今國(guó)外治療大腸癌最新方案為L(zhǎng)-OHP與5-FU、FA聯(lián)合。1997年由Giacchetti等［12］進(jìn)行了200例大腸癌病人Ⅲ期臨床研究，所有病人隨機(jī)分為兩組（每組100例）。兩組病人均應(yīng)用5-FU每天700mg／m2，F(xiàn)A每天300mg／m2，連續(xù)靜脈滴注5天。B組病人于第1天加用L-OHP125mg／m2，靜脈滴注，A組無(wú)效病人也加用L-OHP。兩組病人一般情況相似，中位年齡61歲，所有病人均完成預(yù)期治療。B組病人包括A組無(wú)效加用L-OHP者有效率達(dá)34％，而A組僅為12％，前者是后者的3倍（P＜0.001＝。接受L-OHP治療者緩解時(shí)間平均增加3.7個(gè)月，但兩組生存時(shí)間相似，分別是19.4個(gè)月和17.6個(gè)月，主要與A組一線無(wú)效加用L-OHP有關(guān)。更為重要的是B組21例、A組17例化療后實(shí)施了治愈性外科手術(shù)，A組17例中有5例是加用L-OHP者，具體體現(xiàn)了L-OHP治療大腸癌的重要性。從副作用看，單用5-FU和FA組毒副作用小，加用L-OHP主要副作用為腹瀉，可能與5-FU和L-OHP兩藥蓄積有關(guān)。

1997年Misset等［13］將L-OHP與CTX和DDP與CTX進(jìn)行了對(duì)照研究，主要觀察2種方案的安全性、療效和緩解時(shí)間等。共182例隨機(jī)分為兩組，CTX用量相同，均為1000mg／m2，L-OHP130mg／m2，DDP100mg／m2，每3周重復(fù)1次，均治療6周期。兩組病人分別接受450周期化療，均安全、可行，近90％的病例L-OHP按計(jì)劃量實(shí)施。因血液毒性，DDP降低到原計(jì)劃量的85.7％，CTX也減少到原計(jì)劃量的85％，應(yīng)用L-OHP組只減到90.5％。盡管療效相似，但應(yīng)用L-OHP組耐受性明顯優(yōu)于DDP組。DDP組血液毒性是L-OHP組的2倍（140∶70，P＝0.01）。L-OHP可并發(fā)末梢神經(jīng)炎，但無(wú)腎、耳毒性。

有關(guān)L-OHP的很多研究正在進(jìn)行，包括治療非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌等，雖然未定論，但早期觀察已初露鋒芒。將要開展的Ⅲ期試驗(yàn)有L-OHP單藥或L-OHP與5-FU聯(lián)合治療前列腺癌和胃癌［2］。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述不難看出，L-OHP具有有效率高、安全、廣譜、化療指數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)大腸癌和卵巢癌均有較高療效，對(duì)其它腫瘤也有確切療效，對(duì)DDP或5-FU抗藥者仍有效，與其它化療藥如5-FU、CTX、DDP等有協(xié)同增效作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大腸癌和卵巢癌L-OHP無(wú)論單藥還是聯(lián)合用藥，無(wú)論是一線還是二線治療均表現(xiàn)出高度活性，而且毒副作用輕微，病人耐受性好。但可并發(fā)末梢神經(jīng)炎，此毒性為劑量限制性、蓄積性、可逆性外周神經(jīng)功能障礙。雖然已取得了有關(guān)L-OHP不少成功的經(jīng)驗(yàn)，但仍需廣大臨床腫瘤學(xué)家繼續(xù)探索，進(jìn)一步觀察L-OHP治療其它腫瘤的療效、毒副作用和巨大潛力。

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