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【摘要】：中醫(yī)藥對(duì)PPAR相關(guān)疾病如糖尿病、動(dòng)脈硬化、高脂血癥等有良好療效，隨著PPAR配體技術(shù)的發(fā)展，不斷發(fā)現(xiàn)某些中藥也具有PPAR配體的激活作用。

【關(guān)鍵詞】PPAR；配體；激動(dòng)劑；II糖尿病

過(guò)氧化體增殖物激活型受體(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptors，ppars)，是一類(lèi)控制多種細(xì)胞和代謝過(guò)程的轉(zhuǎn)錄因子。PPARs的配體種類(lèi)繁多,結(jié)構(gòu)多樣,對(duì)糖脂代謝方面的疾病有很好的療效，已成為代謝性疾病的重要治療靶標(biāo)。本文主要介紹PPARs配體的研究進(jìn)展，包括植物化學(xué)方面的研究報(bào)道。中國(guó)論文聯(lián)盟

1PPARs的表達(dá)及調(diào)控的靶基因

PPARs的3種亞型中均有一個(gè)高度保守的DNA結(jié)合域(DBD)，可特異結(jié)合靶基因上的PPRE；還有一個(gè)含保守性較差的配體結(jié)合域(LBD)。LBD中有一個(gè)Y型的疏水袋，PPARβ的配體袋內(nèi)較狹窄，因此一些相對(duì)較大的PPARα、γ配體不能與之結(jié)合；由于構(gòu)成LBD的氨基酸的種類(lèi)不同，PPARα的LBD為親脂，PPARγ的較親水，故飽和脂肪酸易于和PPARα結(jié)合，而親水的不飽和脂肪酸則是PPARγ良好的配體。PPARα主要分布在肝、腎、肌肉等代謝活性較高的組織，調(diào)控一大類(lèi)參與脂類(lèi)分解的基因，如脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）、脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT/CD36），以及脂蛋白脂肪酶（LPL）等。PPARβ缺乏選擇性配體，幾乎在所有的哺乳動(dòng)物在組織中表達(dá)，PPARβ增強(qiáng)脂肪酸的代謝，對(duì)脂代謝和能量平衡有調(diào)節(jié)作用，并與骨代謝、腦發(fā)育等相關(guān)。由于啟動(dòng)子和拼接方式不同PPARγ的mRNA可以分為γ1、γ2、γ3三個(gè)亞型，γ1與γ3的翻譯產(chǎn)物相同。PPARγ高表達(dá)于脂肪組織中，它調(diào)控的靶基因眾多，尤其在脂肪細(xì)胞分化期，多種脂代謝相關(guān)的基因如FATP、FAT/CD36、TNFα等都是受PPARγ調(diào)控的靶基因。PPARγ與肌肉組織LPL、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶CPT－1的表達(dá)密切性相關(guān)，能提高胰島素敏感性、增強(qiáng)脂肪組織及骨骼肌葡萄糖貯運(yùn)的作用。此外PPARγ在巨噬細(xì)胞、腫癌細(xì)胞等多種細(xì)胞的分化、增值中發(fā)揮重要作用，調(diào)控一些與凋亡、腫瘤有關(guān)的基因如cmyc、cfos、cHaras。

2PPARs的配體

2.1PPARα的配體

PPARα能被大多數(shù)的脂肪酸激活，與花生四烯酸、亞油酸的親和力極高。氯貝特、苯扎貝特等貝特類(lèi)藥物是最先發(fā)現(xiàn)的PPARα合成配體，現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)它們?cè)隗w內(nèi)代謝后成為苯氧芳酸類(lèi)衍生物，可以同時(shí)激活PPARα、PPARγ，只是對(duì)前者的親和力強(qiáng)10多倍。

2.2PPARβ的配體

多不飽和脂肪酸及其衍生物與PPARβ結(jié)合力較弱，但前列腺素A1和D2對(duì)PPARβ有一定的選擇性。目前發(fā)現(xiàn)PPARβ激動(dòng)劑GW50156可提高肥胖的恒河猴HDL－C的水平，降低2型糖尿病動(dòng)物模型血糖、血脂，改善胰島素抵抗，也可通過(guò)促進(jìn)骨骼肌中增強(qiáng)脂代謝和線(xiàn)粒體解偶聯(lián)的基因表達(dá),增強(qiáng)骨骼肌脂肪酸的β氧化，從而增加能量消耗［1］。

2.3PPARγ的天然配體和合成配體

前列腺素D2的代謝產(chǎn)物15－dPGJ2是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)效PPARγ天然配體，亞油酸的代謝物9羥十八碳二烯酸、LDL的氧化物、十六烷基壬二酸基卵磷脂也是極強(qiáng)的天然PPARγ激動(dòng)劑。

3PPAR多重激動(dòng)劑

3.1PPARα/γ激動(dòng)劑

有明顯降血糖效果,但對(duì)于脂類(lèi)代謝影響較??；而貝特類(lèi)PPARα激動(dòng)劑的降脂效果好但不能降低高血糖。這些單一激動(dòng)劑不同程度存在著水腫、體重增加、肝腎損害等毒副作用。因此眾多制藥公司紛紛研發(fā)PPAR雙重激動(dòng)劑，期望這種兼有PPARα和PPARγ單一激動(dòng)劑的藥物能更好的互為補(bǔ)充，調(diào)整糖脂代謝，預(yù)防動(dòng)脈硬化的作用。

3.2PPARβ/γ雙重激動(dòng)劑

由于對(duì)PPARβ的內(nèi)源性配體知之較少，以PPARβ作為靶標(biāo)的藥物研究還不十分成熟。已有證據(jù)表明GW501516是PPARβ的激動(dòng)劑，它與PPARβ的結(jié)合力較PPAR的其他亞型高1000倍以上［2］。在此基礎(chǔ)上已開(kāi)發(fā)一種新PPARβ/γ的雙重激動(dòng)劑d23，實(shí)驗(yàn)證明它可以降低血漿中的葡萄糖和血清中TG的水平,升高HDLC的濃度［3］。

中國(guó)論文聯(lián)盟-4藥用植物化學(xué)中的PPAR配體

4.1國(guó)外藥用植物中PPAR配體的發(fā)現(xiàn)

實(shí)驗(yàn)表明白藜蘆醇在小鼠腎臟內(nèi)皮細(xì)胞株、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴瘤U937細(xì)胞中均呈劑量依賴(lài)性地活化PPARγ［4］。CyclinD1是細(xì)胞周期G1期的重要調(diào)節(jié)因子，白藜蘆醇能部分的通過(guò)激活PPARγ抑制CyclinD1的表達(dá)，從而使胃癌SGC7901細(xì)胞停留在G1期，抑制其增殖。PGC1alpha（PPARgammaCoacticator1α）是PPAR輔助活化因子，通過(guò)PPARα或γ調(diào)控編碼與脂質(zhì)代謝、脂質(zhì)運(yùn)輸有關(guān)功能蛋白的基因表達(dá)，影響體內(nèi)脂代謝平衡［5］。白藜蘆醇能激活PGC1alpha和組蛋白脫乙酰酶，增強(qiáng)脂肪和肌肉組織線(xiàn)粒體的生成和功能，促進(jìn)能量消耗，抑制肥胖并顯著延長(zhǎng)壽命［6］。

一些植物化學(xué)物質(zhì)具有PPARα和PPARγ的雙重調(diào)節(jié)作用。雌二醇化合物染料木黃酮(genistein)先前被認(rèn)為具有抗雌二醇的作用，通過(guò)PPARγ受體結(jié)合試驗(yàn)證明是PPARγ的激活物。當(dāng)genistein濃度大于1μM時(shí)，脂肪生成上調(diào)而成骨作用被下調(diào)，小于1μM時(shí)，刺激成骨作用和抑制脂肪生成，發(fā)揮雌二醇的作用［7］。Genistein可增加脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)，在mRNA和蛋白水平上也能誘導(dǎo)PPARα的表達(dá)、增強(qiáng)PPARα的轉(zhuǎn)錄活性。此外大豆異黃酮也能增強(qiáng)PPARα和PPARγ調(diào)控基因的表達(dá)，用高異黃酮的大豆蛋白喂飼肥胖Zucker大鼠可降低體重、肝臟膽固醇和甘油三酯濃度，并且改善葡萄糖耐受［8］。異戊二烯醇類(lèi)化合物法呢醇（farnesol）和香葉基香葉醇（geranylgeraniol）可以激活PPARα和PPARγ，屬PPARα/γ雙重激動(dòng)劑。法呢醇激活PPARα和PPARγ的EC50分別為5.5μM和28μM，而香葉基香葉醇激活PPARα和PPARγ的EC50分別為62μM和60μM。法呢醇和香葉基香葉醇能活化脂肪、肝細(xì)胞中PPARγ和PPARα，進(jìn)而上調(diào)PPARs的一些脂代謝的靶基因表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明,它們可以促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化,增加3T3L1細(xì)胞脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白（aP2）的表達(dá)［9］。

4.2國(guó)內(nèi)對(duì)中草藥中的PPARs配體樣成份的探究

中醫(yī)藥對(duì)PPAR相關(guān)疾病如糖尿病、動(dòng)脈硬化、高脂血癥等有良好療效，隨著PPAR配體技術(shù)的發(fā)展，不斷發(fā)現(xiàn)某些中藥也具有PPAR配體的激活作用。人參活性成份具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗糖尿病和肥胖的作用。人參皂苷的主要成份為二醇組皂苷(PPD)、三醇組皂苷(PPT)和齊墩果酸皂苷。人參皂苷Rb1可作為PPARγ的配體通過(guò)上調(diào)PPARγ2、C/EBPα的表達(dá)促進(jìn)小鼠3T3L1脂肪細(xì)胞的脂肪形成與分化，同時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)4的表達(dá)也增加，增加基礎(chǔ)和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，提示人參皂苷對(duì)胰島素有增敏作用［10］。人參皂甙的代謝物20SPPT,呈劑量依賴(lài)性增加PPARr的轉(zhuǎn)錄活性，通過(guò)增強(qiáng)PPARγ靶基因的表達(dá)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，此外，PPT還可通過(guò)顯著上調(diào)GLUT4的表達(dá)來(lái)提高胰島素敏感性。大黃素與PPARγ有高度結(jié)合力，能促進(jìn)3T3Ll細(xì)胞的甘油3磷酸脫氫酶、GLUT1、GLUT4的mRNA表達(dá)從而增強(qiáng)葡萄糖攝取能力，促葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力高于曲格列酮。大黃素在HepG2肝細(xì)胞中也能促進(jìn)PPARγ、GLUT2mRNA和蛋白的表達(dá)，增加HepG2肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。姜黃素可刺激肝星形細(xì)胞內(nèi)PPARr基因的表達(dá)，增強(qiáng)PPARγ活性，抑制生長(zhǎng)因子（PDGF）和表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體的基因表達(dá)及PDGF和EGF的磷酸化水平，從而阻斷PDGF和EGF信號(hào)傳導(dǎo)；此外活化的PPARγ誘導(dǎo)谷氨酸-半胱氨酸連接酶的基因表達(dá)，這是體內(nèi)從頭合成谷胱甘肽的限速酶，該實(shí)驗(yàn)表明姜黃素通過(guò)PPARγ途徑，最終抑制肝星形細(xì)胞的活動(dòng)，抑制肝的纖維化。丹參酮IIA是親脂雙萜類(lèi)中藥單體，臨床有減少脂肪量和降低體重、降脂作用。丹參酮IIA對(duì)3T3LI前脂肪細(xì)胞呈現(xiàn)出PPARγ的天然拮抗劑，降低PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性、抑制前脂肪細(xì)胞分化。此外黃連素、黃芪多糖，一些中藥提取物如石榴花提取物、蒲黃總黃酮也有PPARs配體作用，增加PPAR靶基因的表達(dá)，改善細(xì)胞的胰島素敏感性。

5展望

從天然藥物中探尋PPAR配體類(lèi)活性成份成為開(kāi)發(fā)新藥重要來(lái)源。從最近幾年的研究成果看，天然植物化學(xué)物質(zhì)的活性不如合成的配體強(qiáng)，且大部分是實(shí)驗(yàn)研究，離臨床還有很長(zhǎng)的一段路，但這些研究為開(kāi)發(fā)糖尿病新藥開(kāi)啟了另一扇門(mén)。

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