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篇1

[關(guān)鍵詞]瑞芬太尼；藥效學(xué)；藥動(dòng)學(xué)；鎮(zhèn)痛；全身麻醉

瑞芬太尼（remifentanil，REM）是一種新型μ阿片受體激動(dòng)藥，而阿片類藥是平衡麻醉不可缺少的組成成分。REM起效快，作用時(shí)間短，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，劑量容易控制，安全可靠，不依賴肝、腎代謝，停藥后病人蘇醒迅速。

1REM的理化性質(zhì)

REM是哌啶衍生物，其化學(xué)名稱為3-{4-甲氧羰基-4-[（l-氧丙基）-苯氨基]-l-哌啶}-丙酸甲醋單鹽酸鹽，屬合成的阿片類藥，結(jié)構(gòu)類似于其他六氫吡啶衍生物。

2REM的藥代動(dòng)力學(xué)

REM靜脈注射后起效快，其藥代動(dòng)力學(xué)模型符合三室模型，分布半衰期，消除半衰期，終末半衰期，持續(xù)輸注半衰期。代謝物90%經(jīng)腎臟排泄。REM的代謝率不受血漿膽堿酯酶和肝、腎功能影響，故肝、腎功能不全并不影響其藥物消除過程。性別對藥動(dòng)學(xué)無影響，容易通過胎盤并很快被代謝。

3REM的藥效學(xué)

REM與μ受體結(jié)合力強(qiáng)，與K結(jié)合力弱，可被納絡(luò)酮拮抗。REM的鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性，具有封頂效應(yīng)，以劑量作比較是阿芬太尼的20～30倍。REM對腦電圖（EEG）的抑制也呈劑量依賴性，REM對腦血流、腦代謝、顱內(nèi)壓（ICP）的作用類似于其他林受體激動(dòng)藥，不影響腦血管對動(dòng)脈血二氧化碳的反應(yīng)和調(diào)節(jié)作用，可用于ICP輕度升高的病人。REM對呼吸的抑制也呈劑量依賴性。REM對呼吸的抑制程度與年齡、體重等有關(guān)，并能被納絡(luò)酮拮抗。REM用于麻醉誘導(dǎo)、維持和鎮(zhèn)靜時(shí)均可引起血壓（BP）下降、心率（HR）減慢。REM對BP和HR的影響也呈劑量依賴性。REM能抑制食管的自發(fā)性活動(dòng)，延遲胃排空。

4REM在臨床麻醉中的應(yīng)用

REM主要用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持。靜脈注射REM可有效抑制插管期心血管反應(yīng)，提供良好的插管條件。REM復(fù)合丙泊酚在不使用肌肉松弛藥氣管插管中的應(yīng)用己有研究。高齡病人麻醉REM的負(fù)荷劑量應(yīng)減少50%，持續(xù)輸注速度應(yīng)減少2/3。REM可減弱窺喉插管時(shí)的壓力反應(yīng)，但易引起低血壓。老年人的個(gè)體變異性較大，術(shù)后蘇醒過程可能會有延遲。

神經(jīng)外科麻醉的特殊要求之一是快速蘇醒，目的在于病人離開手術(shù)室前能及時(shí)評價(jià)其神經(jīng)系統(tǒng)功能。以REM為主的平衡麻醉在顱腦手術(shù)中能提供穩(wěn)定的血液動(dòng)力學(xué)，減少控制BP所需的心血管活性藥物，手術(shù)結(jié)束清醒迅速，無手術(shù)后呼吸抑制。REM對ICP的影響與其它阿片藥相似，可引起ICP下降，可用于顱內(nèi)壓輕度升高的病人，手術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)早。

心血管外科手術(shù)麻醉REM是一個(gè)十分令人滿意的阿片類鎮(zhèn)痛藥。它有助于穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)，減少神經(jīng)遞質(zhì)的“應(yīng)激反應(yīng)”，但必須緩慢靜脈注射，防止心動(dòng)過緩和低血壓的發(fā)生。心臟手術(shù)應(yīng)用超短效的REM實(shí)施“快通道”麻醉有其獨(dú)特的優(yōu)勢，以REM為基礎(chǔ)的TIVA可提供足夠的鎮(zhèn)痛和早期安全拔管。

REM被認(rèn)為是產(chǎn)科病人全麻插管的一種理想的誘導(dǎo)藥物，可有效抑制全麻應(yīng)激反應(yīng)，且對新生兒影響甚少。個(gè)別新生兒出現(xiàn)短暫呼吸抑制，只需面罩給氧，無需納絡(luò)酮和氣管插管即可糾正。REM可安全用于臨產(chǎn)婦的無痛分娩及病人自控鎮(zhèn)痛技術(shù)。

REM用于術(shù)后鎮(zhèn)痛是有效的，但需要病人在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中持續(xù)輸注REM，故病人應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)護(hù)，以防止呼吸抑制的發(fā)生。REM除鎮(zhèn)痛作用外，也有一定的催眠作用，可以顯著縮短ICU病人的機(jī)械通氣時(shí)間和脫機(jī)到拔管時(shí)間，用于保留自主呼吸情況下的鎮(zhèn)靜是可行的。

脊柱手術(shù)病人為了避免手術(shù)損傷神經(jīng)，常需要監(jiān)測軀體誘發(fā)電位（SSEPs）或手術(shù)中喚醒試驗(yàn)，及時(shí)判斷神經(jīng)是否受到損傷。REM與芬太尼對SSEPs的影響相似，但由于前者無蓄積作用，手術(shù)后蘇醒迅速，故更適用于脊柱手術(shù)的麻醉。REM以其超短效、代謝快、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)，更適合門診的診斷性操作和檢查，可以安全應(yīng)用于胃、腸鏡檢查以及人工流產(chǎn)等操作中，在復(fù)合丙泊酚麻醉中可減少丙泊酚的藥量和濃度，并且鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，蘇醒迅速，同時(shí)可減輕丙泊酚血管刺激引起的注射痛。小劑量REM與咪達(dá)哇侖具有協(xié)同作用，可減少REM副作用以及焦慮，獲得最佳的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。與其他平衡麻醉方法相比較，可以降低病人在手術(shù)室內(nèi)的花費(fèi)和在手術(shù)室及麻醉監(jiān)護(hù)室內(nèi)的總消費(fèi)，縮短在監(jiān)護(hù)室的停留時(shí)間。

REM的不良反應(yīng)REM劑量較大或與其他協(xié)同應(yīng)用時(shí)可引起B(yǎng)P降低和心動(dòng)過緩。REM麻醉后的惡心、嘔吐的發(fā)生率為43%、20%。REM引起的肌肉僵直也呈劑量依賴性，比芬太尼和舒芬太尼更容易觀察到肌肉僵直的發(fā)生。REM引起的其他不良反應(yīng)痙癢（16%）、焦慮（2%）、發(fā)熱（5%）、頭暈、嗜睡和眼球震顫等。

總之，瑞芬太尼具有鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)，起效快、時(shí)量半衰期短而恒定，代謝不依靠肝、腎功能，消除快等特點(diǎn)，主要用于全麻誘導(dǎo)及維持，在心臟“快通道”麻醉、神經(jīng)外科麻醉、產(chǎn)科麻醉、門診短小手術(shù)的麻醉、肝、腎功能障礙病人的麻醉等方面具有明顯的優(yōu)勢，是一種較理想的阿片類鎮(zhèn)痛藥。

參考文獻(xiàn)：

[1] Karan S,Voter W,Palmer L, et al.Effectd of pain and wudiovisual stimulation on the opioid-induced depression of th hypoxic ventilatory response. Anesthesiology,2005,103:384-90.

篇2

【關(guān)鍵詞】藥物研發(fā)；藥物代謝動(dòng)力學(xué)；意義

藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要是指利用數(shù)學(xué)處理的方法，對藥物或者其他外源性的物質(zhì)在人體中的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行定量描述，進(jìn)而研究人體對藥物的吸收、分布、代謝以及排泄所產(chǎn)生的毒理學(xué)和藥理學(xué)意義。目前藥物代謝動(dòng)力學(xué)已經(jīng)滲入到了藥物治療學(xué)、生物藥劑學(xué)、毒理學(xué)等多門學(xué)科中，貫穿于藥物的研發(fā)，成為了現(xiàn)今藥物深度研究的一個(gè)重要標(biāo)志。

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

1.1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于新藥發(fā)現(xiàn)

藥物在具備低毒副作用以及良好藥效的同時(shí)應(yīng)該具備較好的藥動(dòng)學(xué)的性質(zhì)，比如：生物利用度和吸收好；中度的蛋白結(jié)合率；良好的溶解度；在體內(nèi)的代謝物毒性低或者無毒等等。因此在新藥研發(fā)的過程中，需要考慮藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并且對藥物結(jié)構(gòu)可能會對參數(shù)產(chǎn)生哪些影響進(jìn)行分析，找出代謝和結(jié)構(gòu)之間的規(guī)律，進(jìn)而為化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)性的意見。

1.2、藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于藥理學(xué)的研究

藥物必須要到達(dá)靶部位，并且保持一定的濃度，和作用的部位結(jié)合產(chǎn)生藥物-受體相互作用才能夠產(chǎn)生應(yīng)有的藥理效應(yīng)。藥理作用的強(qiáng)弱和作用部位期藥物濃度密切相關(guān)，例如速尿利尿劑，其作用的強(qiáng)度和Na+排出量、尿流量、血藥濃度有著線性關(guān)系；水楊酸在體內(nèi)達(dá)到50-100mg/L時(shí)具有鎮(zhèn)痛作用，濃度大于250mg/L時(shí)具有抗風(fēng)濕的作用，濃度在350-450mg/L時(shí)具有消炎作用；當(dāng)濃度大于500mg/L時(shí)會出現(xiàn)毒性副作用；當(dāng)濃度在1600mg/L-1800mg/L時(shí)會導(dǎo)致患者中毒死亡。通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究可以對藥物的藥理作用進(jìn)一步地研究，從而知道藥物在臨床上的用藥。

1.3、藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于制劑學(xué)的研究

好的藥物劑型是安全、有效、均勻、穩(wěn)定的，利用藥物代謝動(dòng)力學(xué)能夠有效地篩選和評價(jià)藥物的急性，從而幫助臨床合理地用藥，確保臨床用藥的安全。靶向制劑、緩控釋制劑現(xiàn)在已經(jīng)成為了國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，他們都具有維持藥物有效的濃度、減少用藥的次數(shù)、降低藥物的毒副作用、將藥物靶向到作用部位的有點(diǎn)，利用制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，我們可以對藥物的各種劑型進(jìn)行評價(jià)，觀察其是否達(dá)到了預(yù)期的目的。

1.4、藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于中藥現(xiàn)代化的研究

中藥現(xiàn)代化的一個(gè)非常重要的組成部分便是中藥復(fù)方的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，其主要是對中藥的單方、組分、活性成分以及復(fù)方在人體內(nèi)的排泄、代謝、分布、吸收等動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行研究，通過代謝動(dòng)力學(xué)的研究有利于對方劑的組成、某些中藥其作用機(jī)理進(jìn)行闡明。中藥復(fù)方中的每一味藥其本身就是一個(gè)復(fù)方，通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑進(jìn)行協(xié)同作用，而真正起作用的藥物可能不一定是存在于單味藥或者中藥復(fù)方中的化合物，極有可能是其在人體內(nèi)經(jīng)過代謝后所轉(zhuǎn)化的新化學(xué)物質(zhì)。因此通過動(dòng)力學(xué)的研究能夠認(rèn)識到真正起作用的化學(xué)物質(zhì)，能夠闡明活性成分在人體內(nèi)代謝、分布以及吸收全過程所發(fā)生的化學(xué)變化。

1.5、藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于毒理學(xué)研究

與毒性試驗(yàn)結(jié)合，利用藥物代謝動(dòng)力學(xué)能夠?qū)Σ涣挤磻?yīng)發(fā)生的規(guī)律以及藥物的毒性進(jìn)行探討。藥物毒代動(dòng)力學(xué)是臨床試驗(yàn)于非臨床試驗(yàn)之間的紐帶，主要是找出比較全身毒性、暴露和毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)于時(shí)間的關(guān)系。利用毒代動(dòng)力學(xué)可以闡明重復(fù)給藥對代謝過程的影響；闡述毒性試驗(yàn)條件之下全身暴露和毒理發(fā)現(xiàn)之間的內(nèi)在聯(lián)系；可以用于對在試驗(yàn)中藥物毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或者改變的解釋，從而為臨床前的毒性試驗(yàn)提供依據(jù)；通過對代謝產(chǎn)物的研究以及揭示出毒性的作用機(jī)制。

1.6、藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于臨床用藥

藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究主要是為了對藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律進(jìn)行闡述。因此其首先要研究的就是比較在動(dòng)物體內(nèi)和人體內(nèi)的代謝物是不是一致；其次是對于在人體內(nèi)產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物也應(yīng)該進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究。利用藥物之間相互作用的動(dòng)力學(xué)研究，闡述在相關(guān)適應(yīng)癥治療的條件下，藥物之間的相互作用對藥物在體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律的影響。上述研究是為臨床制定合理的用藥方案提供依據(jù)，同時(shí)也是為了能夠?qū)λ幬锏亩拘苑磻?yīng)提供合理的預(yù)測。臨床給藥方案在設(shè)計(jì)的過程中，多劑量的給藥間隔時(shí)間以及藥物的劑量都需要在藥物代謝動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)計(jì)。若是給藥劑量太少，則藥物無效；若是給藥劑量太大，則可能會引起中毒；若是給藥間隔時(shí)間很短，則很容易造成藥物在體內(nèi)蓄積；若是給藥時(shí)間間隔過長則體內(nèi)藥物的有效血藥濃度不能維持。

2、展望

在藥物研發(fā)的過程中藥物代謝動(dòng)力學(xué)的地位越來越重要，在藥物研發(fā)的各個(gè)階段都應(yīng)該進(jìn)行多學(xué)科間的綜合討論以及相關(guān)信息的反饋，通過研究深入地認(rèn)識藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，從而闡述藥物的安全性與有效性，幫助臨床合理用藥，預(yù)防不良反應(yīng)，指導(dǎo)醫(yī)師正確用藥。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 陳艷軍， 關(guān)勇彪. 毒物動(dòng)力學(xué)在藥物臨床前安全性評價(jià)研究中的應(yīng)用[J] . 毒理學(xué)雜志， 2005， 20（ 2 ）： 119-121.

[2] 包金鳳，劉國卿. 中藥血清藥理學(xué)的方法學(xué)研究概述[J]. 藥學(xué)進(jìn)展，2000，24 （2）：89-92.

篇3

【關(guān)鍵詞】 中藥;藥代動(dòng)力學(xué);方法學(xué)

藥物動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述藥物通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,即研究給藥后藥物在體內(nèi)的位置、數(shù)量、療效與時(shí)間之間的關(guān)系。藥物動(dòng)力學(xué)又被稱為“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“藥代動(dòng)力學(xué)”等,其中“代謝”含義包括了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。藥物動(dòng)力學(xué)是一門新興的介于藥學(xué)與數(shù)學(xué)之間的邊緣學(xué)科,已成為生物藥劑學(xué)、臨床藥劑學(xué)、藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、藥劑學(xué)、毒理學(xué)等學(xué)科的基礎(chǔ)推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。近幾十年藥物動(dòng)力學(xué)的研究成果對指導(dǎo)新藥研究、制定臨床最佳給藥方案、評價(jià)制劑質(zhì)量、改進(jìn)藥物劑型等方面發(fā)揮了重要作用。中藥藥代動(dòng)力學(xué),其研究對象是中藥及其復(fù)方,是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,利用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復(fù)方通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。中藥藥物動(dòng)力學(xué)對中藥現(xiàn)代化和中藥走向世界具有極為重要的意義。其研究方法大體可分為:血藥濃度法和生物效應(yīng)法兩大類。同時(shí)隨著中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的越來越受重視,先進(jìn)檢測技術(shù)的不斷增加,出現(xiàn)了一些新技術(shù)新方法,如臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型、證治藥動(dòng)學(xué)[1]、中藥血清藥理學(xué)[2]、中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)等。下面就對常用的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法進(jìn)行簡要介紹。

1 血藥濃度法

適用于有效成分比較明確的中藥及其復(fù)方制劑,通過中藥復(fù)方給藥后,用現(xiàn)代分析儀器如氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、高效液相色譜法或液-質(zhì)聯(lián)用等,分析生物樣品中有效成分原型或代謝物,進(jìn)行中藥復(fù)方的體內(nèi)成分分析、體內(nèi)過程和動(dòng)力學(xué)研究。目前用藥物濃度法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究已成為中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究的熱點(diǎn),近年這方面的研究報(bào)道很多。如報(bào)道大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測定血漿中的多種成分:黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A、芍藥苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、烏拉爾甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分別計(jì)算各自的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[3];用HPLC法測定大鼠口服甘草附子湯后血漿中烏拉爾甘草次酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物湯后血漿中白花素、芍藥苷的藥動(dòng)學(xué)特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黃連解毒湯后血漿中小檗堿、巴馬丁的藥動(dòng)學(xué)特征[6]。然而,在采用藥物濃度法進(jìn)行中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究中,盡管有些報(bào)道檢測了復(fù)方給藥后體內(nèi)多種成分,再對每一種成分逐一進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析,從而避免了單一成分的藥動(dòng)學(xué)脫離了中醫(yī)藥整體觀思想,但這些研究仍沒有闡明多種成分與復(fù)方藥效的關(guān)系,因此,這種多種成分的藥動(dòng)學(xué)研究也難以合理地闡明中藥復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)特征。中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究中,上述常用的藥物濃度法也存在缺陷[7]。由于中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性和中醫(yī)臨床應(yīng)用的辨證施治及復(fù)方配伍的中醫(yī)特色等特點(diǎn),使得中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究有別于化學(xué)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)研究,而有其特殊性和復(fù)雜性[8]。

2 生物效應(yīng)法

適用于有效成分尚不明確的中藥及其復(fù)方制劑。采用單一組分為指標(biāo),用體液藥物分析方法求得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)代表中藥整體的藥動(dòng)學(xué)有很大的局限性。20世紀(jì)80年代初期產(chǎn)生了以藥效為指標(biāo)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究的理論和方法,主要包括毒理效應(yīng)法、藥理效應(yīng)法和微生物指標(biāo)法。這些方法體現(xiàn)了整體觀,從而使中藥藥動(dòng)學(xué)研究邁向了一個(gè)新階段。

2.1 毒理效應(yīng)法 該法分為急性累計(jì)致死率法及LD50補(bǔ)量法。急性累計(jì)致死率法基本原理是將藥物動(dòng)力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測定原理與用動(dòng)物急性致死率測定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來,即給多組動(dòng)物不同時(shí)間間隔給藥,求出不同時(shí)間體存百分率的動(dòng)態(tài)變化,由此推算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。LD50補(bǔ)量法在急性累計(jì)致死率法基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn),將第2次腹腔注射同量藥物改為求測LD50(t)。其優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果更精確,誤差小;但動(dòng)物用量成倍增加,操作更加復(fù)雜。用此法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的有含劇毒藥馬錢子的九分散和疏風(fēng)定痛丸,結(jié)果表明:兔體內(nèi),兩者均符合一房室模型;馬錢子在體內(nèi)吸收迅速,而疏風(fēng)定痛丸吸收較九分散慢,從而降低毒性和不良反應(yīng)[9],為臨床合理用此類中藥提供了依據(jù)。劉延福等[10]研究附子理中丸在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),結(jié)果表明:按一級動(dòng)力學(xué)消除,呈二室開放模型。此法觀察指標(biāo)明確,實(shí)驗(yàn)操作簡便,但只適用于藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)是同一組分的中藥。同時(shí)它以藥物毒性為主要指標(biāo)來反映藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律,不能代表有效量的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律。

2.2 藥理效應(yīng)法 基本原理和方法是假定藥物在體內(nèi)呈線性配置,藥物在作用部位的藥量Q(t)與藥物效應(yīng)強(qiáng)度(E)存在函數(shù)關(guān)系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又與給藥劑量(D)成正比。所以給藥后某時(shí)刻生物相藥量Q(t)與該時(shí)刻的效應(yīng)強(qiáng)度E之間的函數(shù)關(guān)系便可以用給藥劑量D與效應(yīng)強(qiáng)度E的函數(shù)關(guān)系D=f[E(t)]來表示,建立“時(shí)間-效應(yīng)曲線”,然后再變換為“血藥濃度-時(shí)間曲線”,求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)。該法以越來越廣泛地用于中藥及其復(fù)方制劑地藥動(dòng)學(xué)研究中。如富杭育等[11-14]分別以解熱、發(fā)汗、抗炎、抑制腸蠕動(dòng)等藥理效應(yīng)為指標(biāo),研究了麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲等的藥物動(dòng)力學(xué)。盧賀起等[15]以血小板聚集抑制率為藥效指標(biāo),研究了四物湯的藥動(dòng)學(xué),結(jié)果表明:家兔經(jīng)口服給藥后體內(nèi)過程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。藥理效應(yīng)法研究中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué),更能體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體思想,符合中醫(yī)藥的基本理論,是一極具發(fā)展前景的方法。但由于生物差異性,以及測定方法的準(zhǔn)確度、精密度等限制,所得參數(shù)具有表觀性;難于找到靈敏又準(zhǔn)確地定量療效的藥理指標(biāo);而且由于所選藥效指標(biāo)的不同,測得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異較大。

2.3 微生物指標(biāo)法 其原理主要是含試驗(yàn)菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴(kuò)散產(chǎn)生的抑菌圈直徑與其濃度的對數(shù)呈線性關(guān)系。選擇適宜的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)細(xì)菌菌株,可以測定體液生物樣品濃度,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。王西發(fā)等[16]選用金葡菌為試驗(yàn)菌株,用此法測定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。潘嘉等[17]以抑菌效應(yīng)為指標(biāo),測定川芎揮發(fā)油藥動(dòng)學(xué)參數(shù),符合一室開放模型。此法適用于具有或以抗菌活性為主要藥效的中藥制劑,有簡便易行,體液用量少等優(yōu)點(diǎn)。但特異性不高,測定結(jié)果包括具有抗菌活性的代謝物;機(jī)體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機(jī)制的差異、細(xì)菌選擇的得當(dāng)與否、可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準(zhǔn)確性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及應(yīng)用

3.1 PK-PD模型應(yīng)用 藥物PK-PD模型[18]反應(yīng)了藥物濃度-時(shí)間-效應(yīng)的三維關(guān)系,體現(xiàn)了特定時(shí)間內(nèi)藥物濃度與藥效之間的關(guān)系,故能描述和預(yù)測一定劑量下藥物的時(shí)間-效應(yīng)過程。藥物動(dòng)力學(xué)(PK)解釋的是“機(jī)體對藥物的處置”問題;藥效動(dòng)力學(xué)解釋的是“藥物對機(jī)體的作用”問題,將二者分開研究所得到的信息并不全面和充分。與藥效或不良反應(yīng)密切相關(guān)的被測藥物濃度隨時(shí)間的變化過程是我們迫切需要掌握的信息,這樣的PK研究才有意義;PD研究只涉及時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系,未涉及到效應(yīng)室中藥物濃度隨時(shí)間變化的藥效變化過程,實(shí)際情況中藥效峰值出現(xiàn)時(shí)間常滯后于血藥濃度峰值(藥效與血藥濃度之間存在逆時(shí)針滯后環(huán)),孤立的進(jìn)行PK或PD研究不能闡明藥物的體內(nèi)過程,故有必要建立PK-PD結(jié)合模型,對藥物的濃度-時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行估算,通過對靶部位藥物濃度及藥效的關(guān)聯(lián)度分析,評估藥物的體內(nèi)過程。

3.2 PB-PK模型應(yīng)用 血藥濃度法和生物效應(yīng)法目前占據(jù)了復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究的主導(dǎo)地位。PB-PK模型結(jié)構(gòu)與生物體解剖結(jié)構(gòu)大致對應(yīng)[19],參數(shù)來自生理解剖資料和藥物理化性質(zhì),PB-PK模型以生理解剖資料和藥物理化性質(zhì)為基礎(chǔ)來分析藥時(shí)數(shù)據(jù),且有強(qiáng)大的種屬間外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得參數(shù)更具有實(shí)際的生理意義,相比房室模型更有優(yōu)越性和實(shí)用價(jià)值,可提供其他模型不能提供的參數(shù)(如藥物在人體器官內(nèi)的代謝速率常數(shù)、進(jìn)入器官的彌散系數(shù)等等),故有必要加強(qiáng)中藥復(fù)方的PB-PK模型研究以PB-PK模型參數(shù)提供更多有實(shí)際意義的參數(shù)為復(fù)方配伍規(guī)律進(jìn)行參考。

4 小結(jié)

目前中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究尚處于探索階段。對中藥藥動(dòng)學(xué)研究,雖然已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,但仍然在許多方面存在著問題需要我們?nèi)ソ鉀Q。首先對中藥的整體觀難以把握,目前對于中藥復(fù)方的研究多數(shù)以其中一種或幾種成分為代表以此成分的代謝過程來表示整個(gè)復(fù)方的代謝過程。很明顯中藥方劑中依靠單一成分作用于單一靶點(diǎn)而發(fā)揮全部藥效功能的情況很少見,無論復(fù)方還是單方都是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng),多個(gè)成分相互拮抗和協(xié)同產(chǎn)生的綜合作用。所以在研究中不應(yīng)背離中醫(yī)藥整體觀的理論基礎(chǔ),過分依賴西藥化模式和西藥植物藥的研究思路。其次中藥化學(xué)成分是復(fù)雜和多樣的,中藥處方的變異性和狀態(tài)的不可預(yù)測性,給藥物治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來許多問題,上述對純化學(xué)來源的藥物可以分析的方法,還是難以全面認(rèn)識中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。還有眾多的中藥復(fù)方雖然臨床療效確切,但長期臨床應(yīng)用是按中醫(yī)理論和經(jīng)驗(yàn)用藥的,對其作用機(jī)制的內(nèi)涵以及與物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系,尤其是從藥代動(dòng)力學(xué)角度進(jìn)行研究與國際水平還有相當(dāng)差距。但是我相信隨著藥代動(dòng)力學(xué)的不斷發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出來的新方法和理論許多新技術(shù)如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等,將會將為單味和復(fù)方中藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究開辟了新思路。

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篇4

[關(guān)鍵詞]芳香開竅中藥；血腦屏障；冰片；麝香；蘇合香；安息香；石菖蒲

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液與腦組織之間的一道天然屏障，是機(jī)體保持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和生理機(jī)制。BBB可以通過調(diào)節(jié)血液和腦組織之間的物質(zhì)交換阻止有害物質(zhì)入腦，但同時(shí)也限制了許多藥物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物在腦內(nèi)難以達(dá)到適宜的濃度而不能滿足腦部疾病治療的要求。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：“心藏神、主神明、主血脈”，“心竅通則神明有主，神志清醒”。凡以開竅醒神為主要功效，常用于治療閉證神昏的藥物，稱開竅藥，又因其大多具有芳香、辛香之氣，故稱為芳香開竅藥。該類藥：“芳香之性走竄”，易透過BBB；引藥上行，能促進(jìn)藥物跨過BBB入腦，增加藥物在腦內(nèi)的濃度[1]；且具有腦保護(hù)功能。本文以常見芳香開竅中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表，綜述了近年來芳香開竅中藥對BBB通透性的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 芳香開竅中藥對BBB通透性的影響

1.1 冰片

冰片（borneol）是龍腦香科植物龍腦香Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的樹脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶。冰片最早見于《名醫(yī)別錄》，稱為龍腦香，其別稱有龍腦、冰片腦、梅花腦、天然冰片、梅片等，屬芳香開竅類藥物，其性微寒、味辛苦，歸心、肺、脾經(jīng)。中醫(yī)謂其作用特點(diǎn)為“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”?！侗静菥V目》記載冰片能“通諸竅，散郁火”。

1.1.1 本身易透過BBB

冰片相對分子質(zhì)量為154.24，是一種小分子脂溶性單萜類物質(zhì)。梁美榮等[2]發(fā)現(xiàn)大鼠在灌服冰片5 min后，腦內(nèi)冰片的濃度即與血清中相同，質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到 10 μg?g-1。李偉榮等[3-4]給小鼠灌胃天然冰片5 min后即在腦內(nèi)測得冰片，60 min后濃度達(dá)到峰值。證實(shí)冰片極易透過BBB，其腦內(nèi)濃度與血清濃度有較高的比值。

1.1.2 能夠引藥上行，促進(jìn)藥物透過BBB

冰片不僅本身能透過BBB，還可與其他藥物合用，促進(jìn)藥物經(jīng)不同途徑給藥后的入腦量。

1.1.2.1 注射 冰片與亞砷酸[5]、尼莫司汀[6]、克林霉素[7]、舒絡(luò)[8]、甲氨蝶呤[9]、頭孢曲松[10]、梔子苷[11]、尼莫地平[12]等藥物合用，能夠促進(jìn)這些藥物經(jīng)注射給藥跨BBB入腦，提高它們在腦組織的含量。此外，以冰片修飾脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒后靜脈給藥，也能實(shí)現(xiàn)對包載藥物的“引藥上行”作用。

高晨等[9]研究表明，大耳白兔灌胃給予冰片可以顯著提高隨后經(jīng)耳緣靜脈注射的甲氨蝶呤在腦脊液中的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，使甲氨蝶呤的BBB透過率提高了82.1%；證實(shí)冰片可以促進(jìn)甲氨蝶呤透過BBB，增加其在腦脊液中的濃度。喻斌等[11]通過大鼠灌服冰片不同間隔時(shí)間后尾靜脈注射梔子苷，考察冰片處理對大鼠梔子苷腦內(nèi)濃度的影響；發(fā)現(xiàn)冰片處理后可提高梔子苷腦內(nèi)的Cmax和AUC，延長MRT，縮短tmax，其中間隔15 min 組對梔子苷腦內(nèi)相對生物利用度和腦靶向指數(shù)的提高作用最明顯；證實(shí)冰片處理后可提高梔子苷入腦量和入腦速度，且冰片灌胃15 min 后BBB開放最明顯。

吳紅兵等[13]制備了10%冰片修飾的齊多夫定棕櫚酸酯脂質(zhì)體，小鼠尾靜脈注射后，與溶液劑相比，腦內(nèi)齊多夫定的絕對攝取量由普通脂質(zhì)體組的1.43倍增加到冰片修飾組的1.96倍（P

1.1.2.2 口服 冰片合用口服藥物，亦可促進(jìn)藥物入腦。吳雪等[15]考察了冰片對灌服羥基紅花黃色素A（HSYA）透過BBB的影響；結(jié)果表明，HSYA配伍冰片后，AUC腦/AUC血顯著升高（P

1.1.2.3 鼻腔給藥 藥物經(jīng)不同給藥途徑進(jìn)入腦內(nèi)的量不同[19]，鼻腔給藥本身可以提高藥物的入腦量，這是因?yàn)樗幬锝?jīng)鼻吸收入腦的途徑有2種：一是經(jīng)嗅黏膜吸收后直接入腦，二是經(jīng)呼吸區(qū)黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)后再經(jīng)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)入腦[20]。藥物與冰片合用經(jīng)鼻腔給藥，還可進(jìn)一步促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻入腦轉(zhuǎn)運(yùn)。劉煜德等[21]探討了冰片對川芎嗪經(jīng)鼻腔給藥吸收入腦的影響，結(jié)果表明，芎冰噴霧劑組較川芎噴霧劑組中的川芎嗪能更迅速的入腦并達(dá)到更高的峰濃度；與芎冰灌胃劑組相比，芎冰噴霧劑組的吸收、分布和消除都更迅速。Lu等[22]將京尼平苷與冰片合用，鼻腔給予大鼠后發(fā)現(xiàn)合成冰片和天然冰片均能增加京尼平苷在腦部的吸收。

1.1.3 降低BBB通透性體現(xiàn)腦保護(hù)作用

在生理狀態(tài)下，冰片通常具有提高BBB通透性的作用，而在病理狀態(tài)下，冰片則可通過降低BBB通透性體現(xiàn)出一定的腦保護(hù)作用。劉亞敏、夏鑫華等[23-24]證實(shí)冰片可以顯著性降低局灶性缺血再灌注大鼠腦內(nèi)的伊文思藍(lán)（Evans blue，EB）含量。

1.2 麝香

麝香為麝科動(dòng)物林麝Moschus berezovskii Flerov、馬麝M. sifanicus Przewalski 或原麝M. moschiferus Linnaeus 成熟雄體香囊中的干燥分泌物。麝香首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其“香芳烈，為通關(guān)利竅之上藥”（《本草經(jīng)疏》），“通關(guān)透竅，上達(dá)肌膚，內(nèi)入骨髓，與龍腦相同，而香竄又過之”（《醫(yī)學(xué)入門》）。麝香性辛、溫，味苦，歸心、脾經(jīng)，能夠開竅醒神，用于各種閉證神昏。

1.2.1 本身可透過BBB，具有腦保護(hù)作用

陳文塏等[25]發(fā)現(xiàn)麝香的主要有效成分麝香酮經(jīng)尾靜脈注入大鼠體內(nèi)5 min后，腦中濃度已達(dá)到峰值，表明麝香酮能夠通過BBB進(jìn)入腦組織，并有相當(dāng)濃度的分布。且與其他主要臟器相比，麝香酮在腦中較為穩(wěn)定、代謝慢，說明麝香酮對腦具有一種特殊的親和性，能夠醒腦開竅、歸經(jīng)入腦。此外，在病理狀態(tài)下，麝香也表現(xiàn)出一定的腦保護(hù)作用，能對抗腦缺血后腦水腫、BBB通透性加大、腦體比值和腦組織含水量增加、病理組織改變等病理性損傷[26]。

1.2.2 調(diào)節(jié)藥物的BBB通透性

與冰片類似，在生理病理不同狀態(tài)下，麝香對藥物透過BBB的作用不同。倪彩霞等[27]發(fā)現(xiàn)，麝香全藥與麝香石油醚提取部位對小鼠生理狀態(tài)下的BBB具有一定的開放效應(yīng)，能顯著提高正常小鼠腦組織中的伊文思藍(lán)EB含量。而對于小鼠缺血再灌注損傷模型，尾靜脈注射EB，顯示麝香全藥與麝香石油醚提取部位均能顯著性降低小鼠腦組織中EB的含量，表明麝香能夠?qū)共煌耆毖俟嘧p傷模型小鼠BBB通透性的異常升高，表現(xiàn)出病理狀態(tài)下BBB功能的保護(hù)作用[28]。

1.3 蘇合香

蘇合香是由金縷梅科植物蘇合香樹Liquidambar orientalis Mill.的樹干滲出的香樹脂經(jīng)加工精制而成。蘇合香“走竄，通竅開郁，辟一切不正之氣”（《本草備要》），“氣香竄，能通諸竅臟腑”（《本草綱目》）。蘇合香辛、溫，歸心、脾經(jīng)，可開竅醒神，辟穢，用于中風(fēng)痰厥、猝然昏倒、驚癇等。出自《太平惠民和劑局方》的蘇合香丸是中醫(yī)芳香開竅的著名溫開方。臨床常用于治療腦血管意外、腦震蕩等病所致突然昏厥。

蘇合香多配伍使用，關(guān)于其促進(jìn)藥物透過BBB的研究不多。劉萍等[29]觀察中藥蘇合香對聯(lián)用藥舒必利口服給藥后對血中與腦內(nèi)舒必利濃度的影響，結(jié)果表明，大鼠連續(xù)口服給藥1周后舒必利合用蘇合香組的大鼠腦中和血中舒必利濃度明顯高于單用舒必利組，與單用舒必利組相比，舒必利與蘇合香合用組的舒必利腦濃度上升39%；說明蘇合香能夠增加BBB的通透性，促進(jìn)舒必利透過BBB。

1.4 安息香

安息香為安息香科植物白花樹Styrax tonkinensis（Pierre） Craib ex Hart.、安息香樹S. benzoin Dryand.或蘇門答臘安息香樹S. paralleloneurum Perkins.的樹脂；《本草經(jīng)疏》記載：“安息香，氣平而芬香，性無毒氣厚味薄，陽也。入手少陰經(jīng)，少陰主藏神，神昏則邪惡鬼氣易侵，芬香通神明而辟諸邪，故能主鬼癥惡氣也。”安息香味辛、苦，性溫，歸心、脾經(jīng)；具有開竅清神、行氣活血、止痛的功效；用于治療中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷等。

安息香能夠迅速進(jìn)入血液，并能通過BBB進(jìn)入大腦[30]。與麝香相似，在生理和病理狀態(tài)下，蘇合香對BBB的通透性具有不同調(diào)節(jié)作用。對小鼠，安息香全藥組能顯著提高正常小鼠腦內(nèi) EB 含量（P

1.5 石菖蒲

石菖蒲Tatarinow Sweetflag Rhizome為天南星科多年生草本植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott 的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦、微辛，性溫，具芳香之氣，行散之力較強(qiáng)。

方永奇等[31]發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油中順式甲基異丁香酚、欖香素、β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚4個(gè)成分能夠進(jìn)入腦組織。吳雪等[15，32]發(fā)現(xiàn)石菖蒲水提液能顯著提高HSYA、葛根素和川芎嗪等藥物的AUC腦/AUC血。說明石菖蒲能夠有效提高BBB的通透性，促進(jìn)藥物透過BBB進(jìn)入腦組織。

綜合芳香開竅類中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香及石菖蒲對BBB通透性的影響，可知此類藥物主要在3個(gè)層次調(diào)節(jié)BBB的通透性：①本身可自由通過BBB，發(fā)揮芳香開竅作用的成分主要為脂溶性、相對分子質(zhì)量小的成分，容易跨過BBB進(jìn)入腦組織；②生理狀態(tài)下與其他藥物合用，引藥上行，促進(jìn)其他藥物跨BBB入腦；③病理狀態(tài)下降低BBB的通透性，表現(xiàn)出對腦組織的保護(hù)作用。

2 芳香開竅中藥調(diào)節(jié)BBB通透性的機(jī)制

BBB通透性的變化受多種因素的影響。近年來關(guān)于芳香開竅類中藥影響B(tài)BB通透性機(jī)制的研究主要集中在以下幾個(gè)方面，見圖1。

2.1 影響神經(jīng)遞質(zhì)及其受體

冰片可以通過影響5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)而調(diào)節(jié)BBB通透性。①影響5-HT，王剛等[33]研究了合成冰片影響B(tài)BB促進(jìn)槲皮素入腦的情況，加入了5-HT抑制劑后，腦組織中槲皮素的含量顯著下降；②影響氨基酸類遞質(zhì)，天然冰片能夠在生理和病理?xiàng)l件下影響小鼠腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量[34-35]；王道剛研究指出[36]，冰片可以降低水合氯醛麻醉大鼠海馬GABA的表達(dá)、增加β-內(nèi)啡肽（β-EP）的表達(dá)，是冰片“開竅”的可能作用機(jī)制。

目前，關(guān)于芳香開竅類中藥的研究眾多，但是主要集中在復(fù)方配伍、部分機(jī)制研究方面。除了冰片，芳香開竅類中藥促進(jìn)其他藥物透過BBB的研究及機(jī)制的探討不多。隨著社會的發(fā)展，單純的配伍并不能有效地滿足腦部疾病治療要求。已有研究者將冰片制備成經(jīng)鼻給藥的微乳[62]，或者制備冰片修飾的脂質(zhì)體、納米粒，以提高其腦內(nèi)靶向性及腦部疾病的治療效果。筆者認(rèn)為，將傳統(tǒng)芳香開竅藥性與現(xiàn)代制劑技術(shù)相結(jié)合，研究新的遞藥系統(tǒng)，勢必能拓寬芳香開竅藥的應(yīng)用、為腦部疾病的治療提供新的研究策略。

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Progress in regulation effect of aromatic refreshing traditional Chinese

medicine on BBB permeability and its mechanism

WANG Li-ping， FENG Jian-fang*， HU Kai-li*

（Murad Research Center for Modernized Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，

Shanghai 201203， China）

[Abstract] The blood-brain barrier （BBB） protects the brain against unwanted substances， while， at the same time， limits the transport of many drugs into the brain. Aromatic refreshing traditional Chinese medicine （TCM） can induce resuscitation and modify the permeability of BBB， promoting other drugs entering into the brain with brain protection effect. This paper mainly reviews the research progress in regulation effects and mechanism of usual aromatic refreshing TCM， such as borneol， moschus， styrax， benzoinum and Tatarinow Sweetflag Rhizome， on BBB permeability. To broaden the application of these drugs in modern pharmaceutics in the future， the relatively research should emphasis on combining aromatic refreshing TCM with new formulations and technologies in pharmaceutics， providing novel promising strategies for brain diseases therapy.

篇5

【摘要】

綜述了小檗堿在動(dòng)物及人體內(nèi)的吸收、分布、代謝排泄等藥動(dòng)學(xué)資料，可為有關(guān)小檗堿藥動(dòng)學(xué)的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 小檗堿 藥代動(dòng)力學(xué) 綜述

小檗堿，又稱黃連素（Berberine），是傳統(tǒng)中藥黃連的主要有效成分，在臨床上一直作為抗菌止瀉藥。近年來隨著研究的深入，其臨床用途已經(jīng)擴(kuò)展到心血管疾病、糖尿病等方面［1］。小檗堿的藥代動(dòng)力學(xué)研究也日益深入，現(xiàn)就近年來的研究概況綜述如下。

1 檢測方法

1.1 高效液相色譜法

1.1.1 正相高效液相色譜熒光檢測法 余?。?］等根據(jù)在鹵代烴類溶劑中的小檗堿在紫外線的激發(fā)下可產(chǎn)生強(qiáng)烈的熒光這一特性，采用正相色譜-熒光檢測的方法大大的提高了小檗堿的檢測靈敏度檢測。

1.1.2 反相高效液相法 小檗堿的pK為2.47［3］，根據(jù)溶質(zhì)電離理論，當(dāng)流動(dòng)相的pHpK時(shí)，生物堿溶質(zhì)以中性狀態(tài)為主， 在碳十八柱上保留增強(qiáng)；當(dāng)流動(dòng)相的pH≈pK時(shí)，保留時(shí)間則隨著pH的微小變化而靈敏變化，會帶來色譜分離的重復(fù)性不好。流動(dòng)相的pH一般不選用pH2～3［4］。余琛［5］等用DL-樟腦-10-磺酸做離子對試劑，建立了血漿中小檗堿的反相離子對色譜測定方法。隨著DL-樟腦-10-磺酸的濃度增大，小檗堿的保留值增加。優(yōu)于離子對試劑庚烷磺酸和十二烷基磺酸鈉。

1.2 其它方法

熊程憶［6］等采用同位素標(biāo)記法對小檗堿進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，為了彌補(bǔ)同位素法特異性不強(qiáng)，不能區(qū)分原形物、代謝物及放射性雜質(zhì)，同時(shí)采用了薄層層析。發(fā)現(xiàn)大鼠iv后，主要經(jīng)尿排泄，糞排泄很少。膽汁中有較多放射性排泄，表明存在肝腸循環(huán)。申竹芳［7］等采用高效薄層熒光光密度法測定生物樣品中小檗堿的含量，用十二烷基硫酸鈉與小檗堿形成離子對，氯仿提取，方法簡單靈敏，專一性強(qiáng)。

2 藥代動(dòng)力學(xué)研究

2.1 藥物在體內(nèi)的吸收

傳統(tǒng)觀念上認(rèn)為，小檗堿口服吸收差。盛美萍［8］曾報(bào)道Beagle狗口服小檗堿劑量為45mg·kg-1時(shí)，經(jīng)HPLC測定，血藥濃度在臨床檢測靈敏度低限之下(10μg·L-1)。增大劑量到280mg·kg-1狗服藥后產(chǎn)生嘔吐，增大到700mg·kg-1時(shí)，產(chǎn)生腹瀉，但血漿中小檗堿的濃度仍很低。給狗iv4mg·kg-1Ber，藥時(shí)曲線符合二室模型，t1/2a為0.15±0.26h，Ke為10.18h，在體內(nèi)分布較廣。

丁志平［9］等比較黃連常規(guī)粉體、超微粉體、和納米粉體中小檗堿在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)變化情況，結(jié)果黃連納米粉體組、超微粉體組的Ka分別為5.82±0.71、5.23±0.79，大于常規(guī)組的Ka4.15±0.58，表明黃連粉體的納米化和超微化對小檗堿的吸收有影響。

臨床上小檗堿具有抗心律失常和治療心功能不全的作用［10］。近年來，發(fā)現(xiàn)谷維素具有抗心律失常的作用［11］，兩者聯(lián)合用藥效果更佳。李寶馨［12］等研究黃連素單用及合用谷維素在兔和人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明，無論在兔還是人體，黃連素單制劑組和復(fù)方制劑組口服后均有吸收，在兔體內(nèi)，復(fù)方制劑組Cmax為210.8μg·L-1 、AUC0-∞為1105.4g·L-1·h-1都高于單制劑組Cmax 92.7μg·Lv，AUC0-∞ 491.7 g·L-1·h-1；在人體內(nèi)復(fù)方制劑組Cmax為534.2μg·L-1 、AUC0-∞為4136.9g·L-1·h-1都高于單制劑組Cmax 394.7μg·L-1，AUC0-∞ 3028.3g·L-1·h-1，說明谷維素能增加黃連素口服吸收程度。

2.2 藥物在體內(nèi)的分布

小檗堿在小鼠體內(nèi)吸收快、分布廣泛。3H-小檗堿iv給藥后5min到2h小鼠各組織中放射性分布順序：肺>肝>脾>腎>心>腸>胃≥腦。24h后各組織中仍有放射性分布，肺、肝中濃度最高［6］。同時(shí)有研究報(bào)道［7］小鼠口服小檗堿和含等量小檗堿的黃連粉，2h后小檗堿在肝臟分布最高，心、腎、胰臟次之，其次是肺和脾。服用黃連粉的與服小檗堿的小鼠比較，前者明顯高于后者?？赏茢帱S連粉中的其它成分有可能促進(jìn)其中小檗堿的吸收，在生物效應(yīng)方面也可能有一定的協(xié)同作用。兔灌胃24h后，小檗堿主要在腎臟、肝臟分布，心臟中殘留量甚微［13］。

2.3 藥物在體內(nèi)的代謝

Sakuri［14］等人利用同位素標(biāo)記的方法對大鼠口服小檗堿后進(jìn)行研究，結(jié)果表明給藥24h和48h尿中總放射性為給藥劑量的1.2%和2.7%。而糞便中總放射性48h后為86%，說明小檗堿在胃腸道吸收不好。朱志勇［15］對大鼠給藥4h后，對胃和小腸內(nèi)容物進(jìn)行HPLC分析，也證實(shí)了小檗堿在胃腸道穩(wěn)定。人口服鹽酸黃連素片劑，7天后，其血藥濃度谷值僅約為0.3μg·L-1，而尿藥濃度則達(dá)80μg·L-1。同時(shí)，累積尿藥排泄量數(shù)據(jù)表明，口服給藥后原形藥物的尿排量僅為總量的0.013%，提示小檗堿在人體口服吸收確有困難［16］。并從尿液中鑒定了三個(gè)代謝產(chǎn)物，為藥根堿-3-硫酸酯、脫亞甲基小檗堿-2-硫酸酯和Thalifendine-10-硫酸酯［17］。朱志勇［15］進(jìn)一步通過對人和大鼠體內(nèi)代謝物的研究，從人的尿液中分離得到7個(gè)代謝產(chǎn)物;大鼠尿液中發(fā)現(xiàn)與人體不同的2個(gè)代謝產(chǎn)物Demethyleneberberine-2，3-o-β-D-diglucuronide、Thalifendine。推測其代謝歷程為小檗堿在肝藥酶或其他酶的催化下脫去連二氧亞甲基或甲基，然后在肝臟或者其他器官中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和硫酸轉(zhuǎn)移酶的催化下生成最終的代謝物。

2.4 藥物在體內(nèi)的排泄

大鼠iv3H-小檗堿6d后，尿中累計(jì)排泄占給藥量的73%，糞排泄很少占10.9%，24h內(nèi)膽汁中有放射性排泄占10.1%，說明存在有肝腸循環(huán)［6］。人口服小檗堿后，累積尿藥排泄量僅為總量的0.013%，說明人體口服吸收差［16］。

3 中藥成分與復(fù)方

中藥方劑是中醫(yī)用藥的主要形式，復(fù)方的藥動(dòng)學(xué)研究日益引起重視，通過研究比較處于不同背景的某一成分在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征差異，來探討中藥復(fù)方的配伍規(guī)律［18］。

吳艷萍［19］等測定葛根芩連煎劑與黃連單煎劑中小檗堿在狗體內(nèi)均符合一室模型，前者中小檗堿的Cmax為0.17μg·ml-1、AUC為1.25μg·h·ml-1低于后者 Cmax為1.79μg·ml-1、AUC為14.71μg·h·ml-1，但是前者的CL值為640.23·h-1大于后者CL為89.41L·h-1。說明全方與單煎劑在小檗堿量相當(dāng)?shù)那闆r下，小檗堿的體內(nèi)過程還是有所不同，方劑配伍降低小檗堿的吸收，加速其代謝。解熱藥YL2000［20］中小檗堿在正常和發(fā)熱大鼠體內(nèi)，正常大鼠的達(dá)峰時(shí)間為3.4h，AUC（0－T）為1.8mg·L·h-1；發(fā)熱大鼠達(dá)峰時(shí)間為0.3h，AUC（0－T）為0.7mg·L·h-1。發(fā)熱可能加快小檗堿的吸收，同時(shí)減少其在體內(nèi)的存留量。另外小檗堿在發(fā)熱大鼠體內(nèi)AUC（0－T）僅為口服給藥量的0.5％，小檗堿留在胃腸道內(nèi)，抑制胃腸道的內(nèi)菌群，說明小檗堿可能具有血漿動(dòng)力學(xué)和胃腸道內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特征。

4 討論

通過研究小檗堿的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程，給臨床合理用藥提供了理論依據(jù)。但對其藥代動(dòng)力學(xué)及其代謝物的研究仍不夠深入，對許多代謝物的藥理活性和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)尚需進(jìn)一步分析。

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篇6

關(guān)鍵詞：牛蒡子；化學(xué)成分；藥理作用

【中圖分類號】R817.73【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783(2012)04-0045-01

牛蒡子來源于菊科兩年生草本植物牛蒡?qū)倥］虻母稍锍墒鞂?shí)，性寒、味辛苦、歸肺胃二經(jīng)。中醫(yī)理論認(rèn)為牛蒡子有辛涼解表、疏風(fēng)散熱和清熱解毒的功效, 用于風(fēng)熱感冒、咳嗽多痰和麻疹等癥,其主要成分為木脂素類、揮發(fā)油、多糖等。藥理學(xué)研究證明有抗腫瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒、抗菌等作用。

1 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

徐力采用角叉菜膠腫脹模型、組織胺及五羥色胺性血管通透模型，和甲基纖維素氣囊模型考察牛蒡提取物的抗炎作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛蒡提取物對角叉菜膠足腫脹有明顯的抑制作用，能明顯抑制由組織胺及五羥色胺引起的血管通透性增加，對白細(xì)胞移行有明顯的抑制作用。王小曉等通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方牛蒡子含片可抑制小鼠耳廓炎性腫脹程度及炎性灶內(nèi)白細(xì)胞的聚集，可減輕急性咽炎模型大鼠咽腔組織黏膜的炎癥表現(xiàn)，使急性咽炎癥狀緩解，且隨藥物劑量的增加其抗炎作用和對咽炎黏膜的改善作用均增強(qiáng)，因此可以說復(fù)方牛蒡子含片良好的抗炎作用是其治療急性咽炎的一個(gè)重要藥理學(xué)作用基礎(chǔ)。另有實(shí)驗(yàn)研究證明牛蒡多糖能顯著地提高小鼠抗體生成細(xì)胞數(shù)、小鼠巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)和小鼠脾臟、胸腺器官相對重量，說明牛蒡多糖具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)體液免疫功能和調(diào)節(jié)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用。

2 抗腫瘤作用

牛蒡子苷和苷元對不同類型的腫瘤的作用差異很大,通過牛蒡子苷和苷元對幾種腫瘤的作用比較, 說明主要活性物質(zhì)為苷元。大量實(shí)驗(yàn)研究表明牛蒡子苷元對肺癌、皮膚癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌等都有一定活性。耿果霞等通過實(shí)驗(yàn)觀察牛蒡子醇提物對實(shí)體瘤抑瘤率和腹水瘤生命延長率的影響，發(fā)現(xiàn)醇提物3個(gè)劑量組對小鼠宮頸癌的抑瘤率和生命延長率均> 30%, 且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明牛蒡子醇提物對小鼠宮頸癌有一定的抗癌療效。

牛蒡子醇提物能顯著抑制瘤體生長并延長小鼠生存時(shí)間, 表明其在活體上具有抗宮頸癌活性, 響應(yīng)了中醫(yī)腫瘤防治體系中逐漸形成的扶正培本的主要原則，為其進(jìn)一步的臨床研究和應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

3 抗病毒作用

楊子峰等從體內(nèi)抗病毒實(shí)驗(yàn)觀察牛蒡子抗甲1型流感病毒作用,結(jié)果為牛蒡子甙元在100μg/kg及10μg/kg，口服均明顯抑制甲1型流感病毒引起的小鼠肺炎實(shí)變，牛蒡子甙元100μg/kg濃度組對甲1型流感病毒感染的小鼠有死亡保護(hù)作用。說明牛蒡子甙元是一種治療流行性感冒的有效藥物。高陽等通過體外觀察牛蒡苷元抗甲1 流感病毒作用,證明其在體外有直接抑制流感病毒復(fù)制的作用,是牛蒡子解表功能的有效成分,對其進(jìn)行含量測定作為牛蒡子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定量指標(biāo)是適宜和可行的。符林春等實(shí)驗(yàn)證明牛蒡子苷元復(fù)方有一定的抗流感病毒作用，其體內(nèi)抗病毒作用的機(jī)制之一可能是誘生體內(nèi)產(chǎn)生干擾素。牛蒡子甙元對病毒性感冒的病因治療具有良好的前景,但其抗流感病毒機(jī)理方面應(yīng)作進(jìn)一步究。

4 抗糖尿病作用

牛蒡子可有效控制血糖，不良反應(yīng)相對較少。徐朝暉等通過四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠降血糖實(shí)驗(yàn)表明，牛蒡子提取物對糖尿病模型小鼠具有降血糖作用,且與水提物相比,牛蒡子乙醇提取物總體上效果更好, 因此推斷具有降血糖作用的活性成分主要存在于乙醇提取物中, 為脂溶性成分。應(yīng)進(jìn)一步探索牛蒡子的作用機(jī)制，以便開發(fā)其在糖尿病治療領(lǐng)域的治療前景。

5 其他作用

孫佳等實(shí)驗(yàn)證實(shí)牛蒡子乙醇提取液對柞蠶鏈球菌、金黃色葡萄球菌、番茄早疫病菌和小麥赤霉病菌等有比較明顯的抑制效果,而對玉米小斑病菌和玉米彎孢病菌沒有抑制作用。尹丹丹等實(shí)驗(yàn)證實(shí)牛蒡提取物具有一定抗氧化活性。另有相關(guān)研究說明牛蒡子還具有抗高血壓、抗疲勞等藥理作用。

6 結(jié)語

牛蒡子為我國傳統(tǒng)中藥，對牛蒡子的臨床應(yīng)用研究有著悠久的歷史，近年來關(guān)于牛蒡子的研究逐漸深入。但研究大多處于體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段, 還需做大量臨床實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步確定其功效。此外, 對牛蒡的有效成分研究大多集中在木脂素類化合物特別是牛蒡苷和牛蒡苷元上, 而牛蒡中的其他成分如酚羥基類和硫炔類化合物, 以及蛋白質(zhì)、不飽和長鏈脂肪酸等, 也同樣具有生物活性, 值得進(jìn)一步研究開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

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篇7

[關(guān)鍵詞] 地佐辛；舒芬太尼；術(shù)后鎮(zhèn)痛

[中圖分類號] R614 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2013）07（c）-0095-02

在醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域，術(shù)后疼痛對于患者康復(fù)具有較大影響，術(shù)后疼痛屬于急性痛，是患者因手術(shù)組織損傷所導(dǎo)致的生理和心理性綜合反應(yīng)，單純運(yùn)用舒芬太尼開展鎮(zhèn)痛治療易引起不良反應(yīng)。地佐辛屬于新型混合型阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，鎮(zhèn)痛效果較為顯著，并且能夠有效避免呼吸抑制等不良反應(yīng)，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼能夠安全、有效地運(yùn)用于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛中[1]。本研究對本院2011年1月～2012年1月收治的80例ASAⅠ～Ⅲ級行擇期手術(shù)的老年患者的臨床資料進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者為本院2011年1月～2012年1月收治的ASAⅠ～Ⅲ級行擇期手術(shù)的老年患者，共80例。其中，男44例，女36例；年齡63～78歲，平均67.5歲；平均體重68.3 kg，所有患者BMI

1.2 方法

觀察組采用地佐辛聯(lián)合舒芬太尼、甲氧氯普胺進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛治療，對照組采用舒芬太尼聯(lián)合甲氧氯普胺進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛治療，對兩組患者術(shù)后1、3、6、12、48 h的疼痛視覺模擬評分（VAS）以及不良反應(yīng)狀況（嘔吐、眩暈、尿潴留以及呼吸抑制等）發(fā)生概率進(jìn)行比較[2]。

所有患者均采用靜吸復(fù)合全麻氣管插管，術(shù)前不予用藥。實(shí)施靜脈誘導(dǎo)，以咪達(dá)唑侖、異丙酚、舒芬太尼、阿曲庫胺進(jìn)行靜脈注射，劑量分別為0.04 mg/kg、0.5 mg/kg、0.3 μg/kg和1.0 mg/kg，麻醉維持環(huán)節(jié)采取異丙酚繼續(xù)輸入和七氟醚吸入，并間斷性輸入舒芬太尼與阿曲庫銨，劑量分別為0.2 μg/（kg·h）和1.0 mg/（kg·h）。手術(shù)完成后結(jié)束麻醉，清醒拔除氣管導(dǎo)管，以靜脈鎮(zhèn)痛泵實(shí)施48 h術(shù)后鎮(zhèn)痛治療[3]。觀察組鎮(zhèn)痛泵劑量配方為100 ml生理鹽水加地佐辛0.2 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg及甲氧氯普胺10 mg；對照組鎮(zhèn)痛泵劑量配方為100 ml生理鹽水加舒芬太尼2 μg/kg及甲氧氯普胺10 mg[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以x±s 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P

2 結(jié)果

兩組患者術(shù)后48 h疼痛評分及不良反應(yīng)情況具體見表1。觀察組在鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分以及不良反應(yīng)率發(fā)生方面明顯低于對照組，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果高于對照組。

3 討論

患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的療效在臨床醫(yī)學(xué)界具有重要地位，鎮(zhèn)痛治療藥物中舒芬太尼屬于藥性較為明顯的種類，類屬于強(qiáng)勁的μ受體激動(dòng)劑，脂溶性大大高于芬太尼，通過血腦屏障與神經(jīng)細(xì)胞膜的效果較好，臨床用于術(shù)后鎮(zhèn)痛較為普遍[5]。在臨床實(shí)踐運(yùn)用中，其引發(fā)患者反胃、嘔吐、眩暈以及呼吸抑制等不良反應(yīng)的概率較大，不良反應(yīng)出現(xiàn)概率與舒芬太尼使用量呈正比[6]。本研究結(jié)果顯示，對照組患者不良反應(yīng)為5例，發(fā)生率為12.5%，明顯高于觀察組，單純使用舒芬太尼導(dǎo)致不良反應(yīng)概率提高的原因與舒芬太尼代謝緩慢及半衰期長等方面有關(guān)。地佐辛屬于主要激動(dòng)κ受體，能拮抗μ 受體，其在術(shù)后鎮(zhèn)痛治療中不僅能夠緩解患者疼痛，還能減緩對患者呼吸的抑制，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[7]。地佐辛聯(lián)合舒芬太尼在術(shù)后鎮(zhèn)痛中運(yùn)用，能夠進(jìn)一步降低患者疼痛感，并且對降低不良反應(yīng)發(fā)生率具有明顯作用[8]。

本研究結(jié)果顯示，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼在術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜方面效果較為明顯，副作用較少，安全性高，在老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛治療中具有推廣價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

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篇8

心悸；中醫(yī)藥療法；綜述

作者單位：137000吉林省白城中心醫(yī)院

心悸是指氣血陰陽虧虛，或痰飲瘀血阻滯，心失所養(yǎng)，心脈不暢，引起心中急劇跳動(dòng)，驚慌不安，不能自主為主要表現(xiàn)的一種病證。心悸發(fā)作時(shí)常伴有氣短、胸悶，甚至眩暈、喘促、暈厥；脈象或數(shù)，或遲，或節(jié)律不齊。根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，各種原因引起的心律失常，如心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、過早搏動(dòng)、心房顫動(dòng)或撲動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、預(yù)激綜合征及心功能不全、神經(jīng)官能癥等，大多都具有心悸的臨床表現(xiàn)。

我國古代已經(jīng)對心悸有了比較深刻的認(rèn)識，如《素問•平人氣象論》：“……出于左乳下……乳之下，其動(dòng)應(yīng)衣，宗氣泄也”，《傷寒論》：“傷寒脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之?！保兜は姆?#8226;驚悸怔忡》：“驚悸者血虛，……怔忡無時(shí)，血少者多；有思慮便動(dòng)屬虛；時(shí)作時(shí)止者，痰因火動(dòng)?！薄夺t(yī)林衷中參西錄•論心病治法》：“有其驚悸恒發(fā)于夜間，每當(dāng)交睫甫睡之時(shí)，其心中即驚悸而醒，此多因心下停有痰飲，心臟屬火，痰飲屬水，火畏水迫，故作驚悸也，宜清痰之藥與養(yǎng)心之藥并用。方用二陳湯加當(dāng)歸、石菖蒲、遠(yuǎn)志煎湯送服朱砂細(xì)末三分，有熱者加玄參數(shù)錢，自能安枕穩(wěn)睡而無驚悸矣?！?/p>

中醫(yī)藥治療心悸有其獨(dú)特的優(yōu)勢，療效顯著而副作用小，本文就近年來的中醫(yī)藥診治狀況綜述如下。

1 現(xiàn)代臨床研究

1.1 辨證論治 宋氏認(rèn)為心律失常的病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)。本虛的治療，陰虛用六味地黃丸、生脈散、補(bǔ)心湯；陽虛用人參真武湯、附子理中湯、桂附八味丸、附子注射液；氣虛用養(yǎng)心湯；氣陰兩虛用炙甘草湯、歸脾湯、生脈注射液；陰陽兩虛用金腎氣丸或參附湯加味。標(biāo)實(shí)的治療，痰濁用加味溫膽湯、栝蔞薤白半夏湯；血瘀用血府逐瘀湯、丹參飲加味、桃紅四物湯、丹參注射液；氣滯用四逆散加味；寒凝用麻黃附子細(xì)辛湯加味或栝蔞薤白桂枝湯；火邪用清心湯。

魏氏將心律失常按心律快慢分為快速型和慢速型。前者多按氣血不足，血脈瘀阻，瘀久化熱論治；后者則遵心脾氣虛，濕阻心脈用藥。

宋氏根據(jù)脈相變化將心律失常分為快速型心悸(如呈現(xiàn)數(shù)脈、疾脈、極脈、脫脈、浮合脈等)、緩慢型心悸(如呈現(xiàn)脈緩、遲脈、損脈、敗脈、奪靜脈等)、節(jié)律不整型心悸(如見澀脈、促脈、代脈、結(jié)脈、或脈象乍疏乍數(shù)、忽強(qiáng)忽弱等)。對心律失常的治療，虛證以補(bǔ)虛為主，補(bǔ)益氣血，或調(diào)理陰陽，以求氣血通暢，陰平陽秘，常配養(yǎng)心安神；實(shí)證當(dāng)以祛邪為主，常用化痰滌飲，活血化瘀等治法，配合用重鎮(zhèn)安神。

1.2 辨病治療 朱氏主張?jiān)谵q證的基礎(chǔ)上進(jìn)行辨病治療，對植物神經(jīng)功能失調(diào)引起的心律失常，用生脈散合甘麥大棗湯，加百合、丹參、生龍牡、磁石為基礎(chǔ)方；冠心病心律失常，以以七分益氣、三分活血，用黨參、黃芪、丹參、益母草、麥冬為主；風(fēng)心病心律失常，以通為主，常用桂枝、赤芍、桃仁、川芎、益母草、丹參、紅花、黃芪；治療病毒性心肌炎的心律失常，其基本方為生地、桂枝、麥冬、甘草、丹參、黃芪、大青葉、苦參、茶樹根，急性發(fā)作期去桂枝、黃芪。加蒲公英、地丁草等。

王氏以黃連生脈飲為基礎(chǔ)方治療早搏，早搏頻發(fā)加苦參。治療本病還有抗早搏湯(常山、姜半夏、苦參、炙草)、整律合劑(黨參、丹參、苦參、柏子仁、常山、炙甘草)、整律湯(丹參、阿膠、栝蔞、桂枝、棗仁、茯苓、煅龍牡、炙黃芪、蛤蟆干、薤白、炙甘草)、脂瀉通(補(bǔ)骨脂、澤瀉、木通)等。

房顫的治療，王氏用除顫湯(丹參、苦參、五味子、柏子仁、三七、川芎)等治療。崔氏用轉(zhuǎn)律湯(紅參、丹參、苦參、酸棗仁、琥珀、車前子)合并小劑量奎尼丁治療，轉(zhuǎn)律成功率高且可減免奎尼丁的毒副作用。

針對病變竇房結(jié)綜合征的主要病機(jī)為陽虛，尤以心腎陽虛突出，臨床采用附子1號注射液、麻黃附子細(xì)辛湯等溫補(bǔ)方法進(jìn)行治療，針對其基本病機(jī)為陽虛及氣虛、陰虛、血瘀、痰濁等，采用溫陽益氣活血法或溫陽益氣養(yǎng)陰活血法等綜合治療措施。另外，臨床上還采用護(hù)心丹、心寶、活心丹等辨病治療，均取得較好療效?，F(xiàn)代研究認(rèn)為：黨參、桂枝、附片、炙甘草、丹參、麥冬、麻黃、五味子、當(dāng)歸、黃芪、細(xì)辛、川芎、仙靈脾、干姜等藥為治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的常用藥，其中尤以人參增率作用最為顯著。

2 實(shí)驗(yàn)研究

為了提高中藥抗心律失常的療效，探討其作用機(jī)理及途徑，近年來國內(nèi)對抗心律失常中藥藥理進(jìn)行較為深入的研究。根據(jù)藥理作用，抗心律失常中藥大致可分為以下幾種類型：

2.1 阻滯心肌細(xì)胞膜鈉通道類 苦參、當(dāng)歸、山豆根、甘松、田七、延胡索、地龍、衛(wèi)茅等，能對抗烏頭堿引起的快速心律失常。

2.2 興奮β受體類 麻黃、附子、細(xì)辛、吳茱萸、蜀椒、丁香等，能對抗緩慢性心律失常。

2.3 抑制Na+-K+-ATP酶類 福壽草、萬年青、羅布麻、夾竹桃、鈴蘭、蟾酥等。大多具有洋地黃樣作用，可對抗室上性心動(dòng)過速及控制快速房顫心室率。

2.4 阻滯β受體類 佛手甾醇苷、葛根等，能治療快速型心律失常及降血壓、緩解心絞痛。

2.5 主要阻滯鈣通道類 粉防己堿，小檗胺等，可能有阻斷組胺受體及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、拮抗喹巴因及氯化鈣誘發(fā)的心律失常的作用。

篇9

【中圖分類號】R285.1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1007-8517 (2010) 02-020-2

皂苷是天然產(chǎn)物化學(xué)庫的重要組成之一,具有多種生物活性諸如抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保肝等活性,但皂苷口服后在胃腸道內(nèi)不穩(wěn)定,受胃腸道酶、細(xì)菌及pH值等多種因素的影響,生物利用度很低;皂苷腸壁黏膜透過能力差;個(gè)別皂苷具有較強(qiáng)的溶血性;上述原因限制了皂苷類的應(yīng)用。脂質(zhì)體是一種新型載體,包封皂苷,能降低皂苷溶血性、提高皂苷的生物利用度;皂苷類脂質(zhì)體生物可降解、生物相容性好,因此皂苷類脂質(zhì)體已得到廣泛研究。本文就皂苷類脂質(zhì)體的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1皂苷類脂質(zhì)體研究新進(jìn)展

1.1人參皂苷脂質(zhì)體陳新梅等[1]研制的人參皂苷Rg1脂質(zhì)體平均包封率為35%,對東莨菪堿誘導(dǎo)大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有一定的改善作用[2];梁平等[3]以薄膜分散-超聲制備的小單室脂質(zhì)體平均粒徑2.5±μm,包封率為51%;張輝等[4]制備的人參皂苷Rh2脂質(zhì)體包封率為38%。

1.2三七皂苷脂質(zhì)體徐白等[5]用薄膜分散法制備三七總皂苷脂質(zhì)體,以卡波姆為基質(zhì)制成凝膠劑,能增加藥物的皮膚滯留量,提高藥物在皮膚局部的生物利用度。方曉玲等[6]制備的三七總皂苷脂質(zhì)體通過肺部給藥,能延長在血液循環(huán)中的時(shí)間,提高了三七皂苷生物利用度。

1.3刺五加皂苷脂質(zhì)體吳遠(yuǎn)等[7]采用薄膜分散-超聲法制備刺五加葉皂苷脂質(zhì)體包封率為63%。刺五加皂苷脂質(zhì)體組與游離刺五加皂苷組均使肝癌細(xì)胞G0/G1期和S期比例明顯下降,并觀察到細(xì)胞凋亡,高劑量刺五加皂苷脂質(zhì)體組荷瘤小鼠的抑瘤率(62.21%)顯著高于低劑量組(45.23%)和游離刺五加皂苷組(46.16%,P0.05)。

1.4柴胡皂苷脂質(zhì)體柴胡皂苷口服吸收生物利用度低,靜脈注射能引起溶血。丁武孝等[8]采用對二棕櫚酰磷脂酰膽堿和琥珀酸膽固醇酯將其制成脂質(zhì)體后靜脈給藥,溶血性降低。

1.5黃芪總皂苷脂質(zhì)體井水泉等[9]采用改良的乙醇注入-擠出法制備了含有黃芪總皂苷在內(nèi)的黃芪有效部位脂質(zhì)體,該制劑靜脈注射,能顯著延長小鼠加閉氣管心電消失的時(shí)間、緩解異丙腎上腺素導(dǎo)致的大鼠急性心肌缺血、增強(qiáng)缺血心肌中超氧化物歧化酶的活性、降低丙二醛的含量。

1.6海參皂苷Nobiliside-A脂質(zhì)體Nobiliside-A是從黑乳海參中提取出來的三萜皂苷,具有腫瘤殺傷和新生血管生成抑制的雙重作用。口服生物利用度低,靜脈注射溶血性強(qiáng)。熊陽等[10-11]采用薄膜超聲法制備Nobiliside-A脂質(zhì)體,與Nobiliside-A溶液相比,體內(nèi)外溶血性大大降低。

2給藥途徑

皂苷類脂質(zhì)體給藥途徑廣泛,目前文獻(xiàn)報(bào)道的有:肺部給藥[3,6]、口服[2]、腹腔注射[2]、皮膚給藥[5]。

3研究現(xiàn)狀

目前皂苷類脂質(zhì)體的研究多集中在單體,復(fù)方較少見;絕大多數(shù)停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段;皂苷類脂質(zhì)體穩(wěn)定性差,易滲漏;皂苷的油水分配系數(shù)低[1],難以獲得較高的包封率,而《中國藥典》2005版要求脂質(zhì)體的包封率必須大于80%,因此包封率和穩(wěn)定性是脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化必須跨越的障礙之一。

4結(jié)語

盡管皂苷類脂質(zhì)體研究目前尚存在較多問題,但筆者堅(jiān)信:隨著新輔料、新技術(shù)的應(yīng)用,皂苷類脂質(zhì)體的研究必然會得到快速和全面發(fā)展。

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篇10

【關(guān)鍵詞】 荔枝核；化學(xué)成分；藥理作用；綜述

荔枝核為無患子科植物荔枝Litchi chinensis Sonn.的干燥成熟種子，主產(chǎn)于我國廣東、廣西、福建、四川和臺灣等地區(qū)[1]。其味甘、澀，性溫，歸肝、腎經(jīng)。具有行氣散結(jié)、祛寒止痛之功，用于寒疝腹痛、腫痛、胃脘痛、婦女氣滯血瘀腹痛等癥。雖然近年來國內(nèi)外對荔枝核的化學(xué)成分、藥理作用進(jìn)行了大量的研究，但其各種成分的作用還未能準(zhǔn)確闡明，可見荔枝核的化學(xué)成分及藥理研究還有待進(jìn)一步加強(qiáng)，筆者就荔枝核化學(xué)成分及藥理研究進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)成分研究

1.1 脂肪酸及揮發(fā)性成分

棕櫚酸(Palmitic acid)12%，油酸(Oleic acid)27%，亞油酸(Linoleic acid)11%，半合成環(huán)丙基脂肪酸(Semisynthetic cyclopropanoic fatty acids)42%，其中主要為二氫蘋婆酸(Dinydrosterculic acid)37%、順式-7，8-亞甲基十六烷酸(cis-7，8-Methyleneh-exadecanolic acid)4%、順式-5，6-亞甲基十四烷酸(cis-5，6-Methylenetetradecanoic acid) 0.4%、順式-3，4-亞甲基十二烷酸(cis-3，4- Methylenedodecanolic acid)0.1%(2)。沈氏等(2)報(bào)道，荔枝核中含揮發(fā)性成分：3-羥基丁酮(3-acetoin)，丁二醇(2，3)(2，3-butanediol)，順式-丁香烯(cis-caryophyllene)，別香橙烯(alloaromadendrene)，葎草烯(humulene)，δ-畢澄茄烯(δ-cadinene)，α-姜黃烯(α-curcumene)，二氫白菖考烯(calamenene)，喇叭茶醇(ledol)，愈創(chuàng)木薁(guaiazulene)，棕櫚酸(palmatic acid)。樂氏等(3)發(fā)現(xiàn)荔枝核揮發(fā)性成分有雪松醇(himachalol)、十六酸(hexadecoic acid)、苯(benzene)、甲苯(methylbenzene)、苯甲酸(antipyrine benzoate)等。屠氏等(4)報(bào)道，荔枝核中還含有辛酸乙酯(ethyl caprylate)、壬酸乙酯(ethyl pelargonate)、油酸乙酯(ethylis oleas)、二氫蘋婆酸乙酯(ethyl dihydrosterculic acid)等油脂類成分。1.2 氨基酸

荔枝核中含有多種氨基酸，如丙氨酸(Alianine)、蘇氨酸(Threonine)、纈氨酸(Valine)，α-亞甲環(huán)丙基甘氨酸(α- methylene-cycopylglycine)(5)。1.3 其他

屠氏等(4)從荔枝核70%乙醇提取物中得到15個(gè)化合物，并鑒定了其中13個(gè)成分，分別為硬脂酸(stearic acid)、β-谷甾醇(β-sitosterin)、豆甾醇(stigmasterine)、(24R)-5α-豆甾烷-3，6-二酮((24R)-5α-stigmast-3，6-dione)、豆甾烷-22-烯-3，6-二酮(stigmast-22-ene-3，6-dione)、3-羰基甘遂烷-7， 24-二烯-21-酸(3-oxotiru-calla-7，24-dien-21oci acid)、胡蘿卜苷(daucosterol)、豆甾醇-β-D-葡萄糖苷(stigmasterine-β-D-Glucoside)、1H-imidazole-4- carboxylic acid， 2，3- dihydro-2-oxo，methylester、喬松素-7-新橙皮糖苷(pinocembrin-7- neohesperi-doside)、D-1-O-甲基-肌-肌醇(D- 1-O-methyl-myo-inositol)、半乳糖醇(melampyrin)、肌-肌醇(myo-inositol)。

此外，劉氏等[6]從荔枝核提取物的水溶性部分中首次分離得到5-氧-對-香豆?；崴峒柞ズ驮瓋翰杷?。

2 有效成分含量測定方法研究

郭氏等[7]用高效液相色譜法(HPLC)測定荔枝核及其制劑中原兒茶酸的含量，使用Spherisorb C18柱，以乙腈-水(15∶85)為流動(dòng)相，檢測波長為260 nm，所用方法線性關(guān)系良好，精密度高，分離度、重復(fù)性良好，結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。楊氏等[8]以人參二醇為標(biāo)準(zhǔn)品，采用香草醛-高氯酸比色法，應(yīng)用722分光光度計(jì)，確定了荔枝核總皂苷含量測定的實(shí)驗(yàn)條件，該方法是國內(nèi)首次報(bào)道的關(guān)于荔枝核總皂苷含量測定的方法。楊氏等[9]運(yùn)用比色法，以齊墩果酸為對照品，對荔枝核總皂苷元的含量進(jìn)行了測定，將荔枝核總皂苷水解，通過測定總皂苷水解產(chǎn)物皂苷元的含量來測定荔枝核總皂苷的含量。

3 藥理作用研究

3.1 降糖活性

荔枝核的降糖作用一直是世界關(guān)注的熱點(diǎn)。鄺氏等[10]用荔枝核水提取液5 g/kg給小鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)既能降低正常小鼠的血糖，又能降低四氧嘧啶所致小鼠的高血糖，其效應(yīng)分別與格列本脲和苯乙雙胍?guī)缀醯刃АＥ耸系萚11]研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核水和醇提取物能拮抗腎上腺素、葡萄糖和四氧嘧啶所致的高血糖，降低糖尿病-高脂小鼠血糖，但不降低正常大鼠和高血脂小鼠的血糖，因此認(rèn)為荔枝核是以雙胍類降糖藥的作用機(jī)制產(chǎn)生降糖效應(yīng)。郭氏等[12-13]報(bào)道，荔枝核皂苷能改善地塞米松致胰島素抵抗模型大鼠的葡萄糖耐量降低，降低口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后2 h血糖和空腹血清血糖，還能顯著降低2型糖尿病伴胰島素抵抗模型大鼠空腹血糖和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后2 h血糖，同時(shí)改善了病鼠的糖耐量減退。陳氏等[14]研究荔枝核對四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型血糖的影響，結(jié)果治療4 d后，荔枝核提取液低高劑量治療組均明顯低于模型組，與正常對照組相近。

3.2 降血脂活性

潘氏等[11]在四氧嘧啶致高血糖、糖尿病和高脂動(dòng)物模型上，證實(shí)荔枝核水和醇提取物能降低模型動(dòng)物血清三酰甘油(TG)及膽固醇(TC)，提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量和HDL-C/TC比值，說明其能改善內(nèi)、外源性脂質(zhì)代謝紊亂，對抗四氧嘧啶所致的自由基損傷，提高抗氧化酶SOD活性，加速自由基及其代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)清除，此作用可減弱自由基損傷和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并產(chǎn)生協(xié)同降糖、調(diào)脂效應(yīng)。郭氏等[15]研究表明，荔枝核皂苷和羅格列酮能顯著改善高脂血癥-脂肪肝致胰島素抵抗模型大鼠的葡萄糖耐量，降低葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖和空腹血清血糖，并能顯著降低TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量，提高HDL-C含量。陳氏等[14]用荔枝核提取液治療糖尿病小鼠4 d后，各組TG差異不明顯，荔枝核提取液高劑量治療組水平明顯高于模型組和低劑量治療組。

3.3 抗腫瘤作用

肖氏等[16]將移植性S180、肝癌用生理鹽水按1∶1進(jìn)行稀釋制成含瘤腹水混懸液，每只小鼠腋窩皮下接種0.2 mL，24 h后灌胃給予荔枝核水提液，連續(xù)10 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)荔枝核水提液(62.5 g/kg)有明顯抗腫瘤活性，對小鼠S180抑瘤率為30.24%～36.28%，對肝癌抑瘤率為29.81%～38.58%。

3.4 抑制乙型肝炎病毒表面抗原

荔枝核提取物具有明顯的抗乙肝病毒作用，有不少學(xué)者對此進(jìn)行了研究。楊氏等[17]報(bào)道，荔枝核水和乙醇的提取物對HBsAg和HBeAg均有顯著抑制作用。肖氏等[18]發(fā)現(xiàn)荔枝核對小鼠免疫性肝炎有明顯的保護(hù)作用。徐氏等[19]研究荔枝核對乙型肝炎病毒的抑制作用，應(yīng)用HepG2.2.15細(xì)胞系檢測荔枝核提取物A、B、C、D、E、F對HBsAg與HBeAg表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，荔枝核提取物A、B、C、D、E、F(200、100 mg/L)對HBsAg與HBeAg表達(dá)均有抑制作用，其中E成分作用最強(qiáng)。他們又應(yīng)用光密度測定法和細(xì)胞培養(yǎng)及定量PCR技術(shù)研究荔枝核提取物黃酮類化合物對HepG2.2.15細(xì)胞系HBsAg與HBeAg表達(dá)及HBV-DNA含量的影響，認(rèn)為荔枝核黃酮類化合物體外抗乙肝病毒的作用明確、毒性低、治療指數(shù)高[20]。徐氏等[21]進(jìn)一步研究荔枝核總黃酮抗鴨乙型肝炎病毒(DrmV)作用，結(jié)果表明，荔枝核總黃酮有抑制乙肝病毒并具有明顯的抗炎、保肝作用。

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3.5 抑制血小板聚集

吉氏等[22]用荔枝核提取物0.5 g/mL加10 μL于200 μL反應(yīng)體系中，發(fā)現(xiàn)荔枝核提取物能顯著降低人體外血小板聚集，抑制率為55.5%。

4 問題與展望

近年來，學(xué)者對荔枝核的化學(xué)、藥理、臨床方面進(jìn)行了大量研究，證明荔枝核及其提取物有降低血糖、血脂，抑制HBV、抗腫瘤，抑制血小板聚集等作用，且均取得了可喜的成果。但在研究中仍存在一些問題：除已知α-亞甲環(huán)丙基甘氨酸為降血糖有效成分外，荔枝種仁油調(diào)血脂的成分還不明確，抑制HBV及抗腫瘤的成分還有待確定，而作用機(jī)制更有待于進(jìn)一步闡明。荔枝核具有多種藥理作用，是一種開發(fā)潛力極大的中藥材，且來源豐富、價(jià)廉、易得，但目前對荔枝核的利用率不高，主要為降血糖、調(diào)血脂及治療痛癥，為充分利用這一資源，有必要對其進(jìn)行深入系統(tǒng)的植物化學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)等多學(xué)科的研究。目前，已有實(shí)驗(yàn)證明荔枝核具有體外抑制乙肝病毒作用，同時(shí)也有一些臨床報(bào)道，預(yù)示該藥可能成為治療肝炎的新藥，為尋找天然抗肝炎藥物提供了新的線索。

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